 中国妇产科网 公众号ID：china-obgyn 关注 专家简介  漆洪波 漆洪波，教授、医学博士、博士生导师，“国家卫计委突出贡献中青年专家”。重庆医科大学附属第一医院妇产科主任。国家临床重点专科、重庆市高危妊娠诊治中心、重庆市产前诊断中心和重庆市胎儿医学中心主任，教育部国际合作联合实验室“母胎医学实验室”及重庆市重点实验室主任。中华医学会围产医学分会常委、中国医师协会母胎医学专委会副主任委员、全国统编5年制《妇产科学》第9版副主编，专升本教材第3-4版主编，国家卫计委住院医师规范化培训教材《妇产科学》副主编，参编8年制《妇产科学》教材第3版、共同主编《难产》等著作30多部。获国家重点研发计划、国家自然科学基金项目重点项目、面上项目等资助30多项，发表的论文280多篇(SCI 40多篇)。 【本期课程精彩视频】 本期课程摘要 新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿最常见的合并症之一，其发生率为5%~18%，主要病因肺表面活性物质缺乏所致。产前应用糖皮质激素促胎肺成熟可明显降低早产儿死亡率和NRDS的发生率，临床中被产科医生广泛应用于早产促胎肺成熟的治疗。产前糖皮质激素的使用时机很重要，何时应用产前糖皮质激素、促胎肺成熟过程中如何合理使用糖皮质激素是临床当中的热点问题。今天的《每周一课》栏目将由漆洪波教授结合全球最近指南的推荐，与大家一起分享产前糖皮质激素在促胎肺成熟中的应用。 一、糖皮质激素的应用机制和益处精选 糖皮质激素可促进胎儿的整体成熟，加速1型和2型肺泡细胞的发展、促进肺表面活性物质的合成、改善肺容积、增加肺的顺应性、降低血管渗透性，从而建立胎儿娩出后的呼吸。然而，这个过程需要胎肺达到能对糖皮质激素产生生物学反应的发育阶段。孕10周-20周期间应用糖皮质激素，肺泡上皮细胞发育尚不完全，无法产生肺表面活性物质。因此，孕期何时应用糖皮质激素已然成为产科临床医师值得思考的问题。 临床当中，产科医生会时常会面临重复使用糖皮质激素的情况。例如，孕26周先兆早产使用过一次糖皮质激素，此后并没有分娩，到32周宫缩再次启动。此时之前用过的糖皮质激素还管用吗？细胞学研究证明，表面活性物质产生的生化刺激似乎是可逆的，糖皮质激素的效用只能维持一段时间，当宫缩再次启动则需要重复使用糖皮质激素。但“恒河猴模型”研究显示，细胞结构成熟变化在停止暴露后仍然继续存在。因此，对于糖皮质激素的重复使用仍存在争议。 关于有早产风险的妊娠中糖皮质激素促胎肺成熟治疗的短期效应，2006年Cochrane 系统综述[1]显示，应用糖皮质激素可减少呼吸窘迫综合征（Respiratory distress syndrome , RDS）、颅内出血（intraventricular haemorrhage， IVH）、坏死性小肠结肠炎（necrotising enterocolitis， NEC）的发生以及降低新生儿死亡风险。 二、给药时机和剂量 1. 给药孕周 （1）孕23周—34周 目前认为，妊娠23周是糖皮质激素使用的时间下限[2]。该孕周的胎儿可供药物发挥作用的原始肺泡很少，且成活率低，远期并发症高。漆教授强调，在与家属沟通时需要充分告知其风险。另外，如果未分娩，可能需要重复疗程。 那么使用糖皮质激素的孕周上限是多少呢？2016年更新的欧洲围产医学协会（EAPM）推出的RDS指南建议[3]，妊娠34周前有早产风险的孕妇，产前应给予一个疗程的糖皮质激素治疗。用药的最佳时机为分娩前7天以内，即推荐对所有在接下来的7天内可能早产的孕妇，给予糖皮质激素治疗。例如在临床实践中，遇到有并发症的双胎妊娠，预计可能在35周分娩，建议在分娩前一周内给予地塞米松。 （2）孕34周—36+6周 孕34周—36+6周为晚期早产，占早产的70%，在此阶段内糖皮质激素的使用应遵循以下原则[4]： 1)孕34周—36+6周，如要行剖宫产术，建议使用一个疗程的糖皮质激素，可降低RDS的发病率及死亡率。孕34周是一个非常关键的孕周，这个时期的胎儿死亡率最低。妊娠34周之后是否使用糖皮质激素目前仍存在争议，因疗效的数据不一致，并且几乎没有长期安全性的相关数据。 2)≥孕34周即将阴道分娩，不建议使用糖皮质激素。自然分娩的过程本身就是促进胎肺成熟的过程，早产分娩发动，下丘脑会分泌促皮质激素释放激素CRH，促进垂体分泌肾上腺激素，从而刺激胎肺分泌肺表面活性物质。 3)孕34周—36+6周，分娩时间不确定者，建议不使用糖皮质激素。
（3）孕37—39周
2.分娩前给药时机 在早产前24 h 至7 d 内应用糖皮质激素的母亲其新生儿呼吸窘迫综合征发生率明显降低。但分娩的时间并不能准确预测，因此仅有四分之一的孕妇在给予糖皮质激素后的最佳时间窗内分娩。 3.首选药物和剂量 （图：倍他米松和地塞米松的用法和剂量） 目前，大部分国家使用的产前糖皮质激素主要是倍他米松和地塞米松，两者效果相当。各国指南目前公认的ACS治疗方案是：倍他米松12mg肌注，每24 小时 1次，共2次；或地塞米松6 mg肌注，每12小时 1次，共4次。用药方式以肌注为首选，不推荐口服和静脉注射。地塞米松因价格低廉而在我国应用更为广泛，倍他米松因长期随访数据更多、注射次数更少、效果无差异而更被美国所青睐。漆教授指出，目前暂无研究数据表明肥胖孕妇应该增加药物剂量，按常规剂量即可。 三、疗程应用 1．单疗程治疗的应用 2006年Cochrane 系统综述[1]显示，妊娠＜34周单疗程糖皮质激素治疗不增加婴儿不良结局的风险。 2. 重复疗程治疗应用 我国目前尚未推荐重复疗程应用，2016年ACOG指南认为，前一个疗程在早产7天以前，且孕周在＜34周，可以考虑一个重复疗程。 2016年EAPM指南也认为，如果第一个疗程的糖皮质激素已使用超过1-2周，且妊娠＜32-34周的孕妇又出现早产迹象， 产前需要在给一个疗程糖皮质激素。 （1）新生儿方面 2015年Cochrane 系统综述[7]数据显示，产前应用糖皮质激素能够降低早产儿RDS、婴儿复合严重不良结局的发生率和死亡率，但对子代的安全性会造成影响，有研究报道，多疗程糖皮质激素治疗可引起新生儿出生体重、身长和头围减小。长期随访证实，目前推荐的产前单一疗程糖皮质激素治疗是安全的。 （2）母体方面 临床应用中，孕34周以前接受单疗程激素治疗的孕妇，绒毛膜羊膜炎、产褥期脓毒症无显著增加。 3. 挽救或加强治疗 挽救或加强治疗是指来不及完成全部疗程， 挽救治疗可减少新生儿RDS的发生，且不会增加潜在不良结局。 2016年ACOG 关于早产处理的指南[8]推荐，对妊娠34周前仍有早产高风险且与之前的给药疗程间隔≥7天的孕妇，给予单疗程或单剂量倍他米松的加强治疗。 4. 非标准给药方案 （1）剂量和给药间期：高剂量的糖皮质激素治疗（如倍他米松的剂量加倍至24mg/d）并不会增强疗效，因为受体已经饱和。缩短给药间期会影响激素治疗的有效性和安全性，可能会增加坏死性小肠结肠炎的风险[8]。 （2）给药途径：地塞米松不主张静脉给药，因胎儿暴露于糖皮质激素刺激的时间短，静脉给药药物作用效果低于肌肉注射， 只有肌肉注射可以缓慢释放，起到促胎肺成熟的作用。口服地塞米松缺乏促胎肺成熟的安全性和有效性的良好证据[8]，有可能造成新生儿败血症和脑室内出血的发生率升高，故不推荐口服地塞米松。 四、糖皮质激素治疗后胎儿肺成熟度检测 很多数据表明，胎儿肺成熟度检测敏感性较低，不能检测羊水表面活性物质的轻微变化，且分娩前一般会尽量避免不必要的羊膜穿刺术。因此，不推荐行治疗后胎儿肺成熟度的检测。 五、糖皮质激素促胎肺成熟在特殊人群中的应用 1. 多胎妊娠 如上图所示，双胎只需要标准的给药方案，剂量和单胎没有区别。 2. 子痫前期 临床当中，妇产科医生对糖皮质激素是否会带来水钠储留从而加重子痫前期存在困扰？研究显示，糖皮质激素用于重度子娴前期胎肺成熟的安全性和有效性已经得以确认。 3.糖尿病 既往由于肌注或静脉给药，药物需经母体才作用于胎儿，所以药物剂量大，易使糖尿病患者血糖升高、妊高症患者血压升高，所以推荐羊膜腔内给药。如今羊膜腔内注射糖皮质激素已然淘汰。对于糖尿病的患者肌肉注射给药即可，虽然糖皮质激素对血糖有影响，但可依赖胰岛素控制血糖升高，况且血糖的影响是长期影响，短暂的波动影响不大。漆教授认为此时要权衡利弊，不能因可能有血糖的短暂波动就忽略了糖皮质激素带来的益处。 4. 未足月胎膜早破（PPROM） 针对未足月胎膜早破的人群，糖皮质激素的应用可改善新生儿结局，且不会增加母儿感染风险[9]。 2016年Cochrane系统综述中，同时评估了孕23-34周胎膜完整和PPROM的孕妇，给予糖皮质激素和重症新生儿监护治疗使新生儿死亡风险降低50%[1]。 漆教授最后指出，对于32周以前的早产儿在产后可以考虑使用肺表面活性物质，但不能替代糖皮质激素，因为需要糖皮质激素促进胎儿自己产生表面活性物质。同时，产前糖皮质激素治疗结合产后外源性表面活性物质治疗，更能降低新生儿病率和死亡率。漆教授的讲座结合了各大指南的推荐，帮助我们全面地了解糖皮质激素在促胎肺成熟方面的应用及注意的事项，对于妇产科医生的临床工作起到有效的指导帮助作用。 参考文献 [1] Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(3):Cd004454. doi:10.1002/14651858.CD004454.pub2. [2] Raju TN, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF, Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. American journal of obstetrics and gynecology. 2014;210(5):406-17. doi:10.1016/j.ajog.2014.02.027. [3] Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Plavka R et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2016 Update. Neonatology. 2017;111(2):107-25. doi:10.1159/000448985. [4 ] Kolas T, Saugstad OD, Daltveit AK, Nilsen ST, Oian P. Planned cesarean versus planned vaginal delivery at term: comparison of newborn infant outcomes. American journal of obstetrics and gynecology. 2006;195(6):1538-43. doi:10.1016/j.ajog.2006.05.005. [5] Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(2):B13-5. doi:10.1016/j.ajog.2016.03.013. [6] No RG-tG. 7: Antenatal Corticosteroids to Reduce Neonatal Morbidity and Mortality. 2010. [7] Crowther CA, McKinlay CJ, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. The Cochrane database of systematic reviews. 2015(7):Cd003935. doi:10.1002/14651858.CD003935.pub4. [8] Practice Bulletin No. 159: Management of Preterm Labor. Obstetrics and gynecology. 2016;127(1):e29-38. doi:10.1097/aog.0000000000001265. [9] Shimokaze T, Akaba K, Banzai M, Kihara K, Saito E, Kanasugi H. Premature rupture of membranes and neonatal respiratory morbidity at 32-41 weeks' gestation: a retrospective single-center cohort study. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2015;41(8):1193-200. doi:10.1111/jog.12689. 责任编辑：杨亚平 |
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