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早在1969年Liggins等[1]在利用孕羊研究分娩动因时发现胎羊暴露于糖皮质激素早产生存率提高，随后Liggins及其团队研究证实了早产孕妇产前接受糖皮质激素治疗后可以有效降低早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）的发生。接着大量循证医学证据表明产前糖皮质激素的应用可以降低早产儿死亡率，降低RDS的风险，还可降低早产儿脑室内出血（IVH）和坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险[2]。 经过大量临床试验，1994年美国国立卫生研究院（NIH）推荐产前糖皮质激素（ACS）促胎肺成熟应用于临床早产分娩的高危人群[3]。世界各国纷纷制定早产指南并不断更新关于产前糖皮质激素的使用。 Vol.1 /为什么要使用糖皮质激素？ 糖皮质激素的作用是全身性的，其受体几乎在人体所有细胞包括胎儿组织和胎盘中均有表达。 胎儿肺脏组织中的肺泡Ⅱ型细胞中有一种能与糖皮质激素结合的特异性受体， 当孕妇肌内注射糖皮质激素时，这种受体与其结合，就会产生多种糖皮质激素相关性蛋白，并作用于肺泡上皮细胞，有效地促进肺表面活性物质的合成和释放， 降低肺组织内毛细血管内的渗透压，从而减轻新生儿肺水肿症状，减少 RDS 的发生[4]。 Vol.2 /为什么要使用倍他米松或地塞米松？ 而不是其他糖皮质激素？ 氢化可的松和可的松与胎儿肺细胞受体亲和力分别为1.00和0.01，水盐代谢比值为1.0和0.8。 倍他米松和地塞米松与受体的亲和力分别为5.4和7.1，水盐代谢比值为0，半衰期比氢化可的松和可的松长。 倍他米松、 地塞米松和氢化可的松作用持续时间分别是72h、60h和32h。 并且只有倍他米松和地塞米松能有效通过胎盘，故产前常用的糖皮质激素类型是倍他米松或地塞米松[5]。目前国内最常用的药物是地塞米松[6]。 Vol.3 /不同孕周使用糖皮质激素的建议[7] 妊娠≤21+6周 昆士兰临床指南（QCG）指出 21+6周之前推荐 ACS治疗的证据不足［8］，尚无任何指南推荐＜22+0孕周接受ACS治疗及尝试新生儿复苏，因为此阶段才开始形成少量肺泡，ACS发挥疗效的解剖基础刚刚开始建立。 妊娠22+0 ～23+6 周 英国及美国将妊娠22+0周作为考虑新生儿复苏及使用 ACS 治疗的孕周下限。随着ACS的应用及新生儿救治技术的快速发展，发达国家妊娠22+0～23+6周出生的新生儿的存活率开始大大提高。 多项研究显示，ACS可改善胎龄22+0～23+6周超早产儿预后。多国指南指出，经过产科、儿科专家等多学科团队沟通会诊后，对于妊娠22+0～23+6周7d内早产高风险且计划进行积极的新生儿复苏干预，可考虑给予ACS，但这一决定应当基于新生儿的救治能力、设施与父母意愿。我国发布的早产指南未提及＜28孕周有早产风险的孕妇是否应当给予ACS［9］。 妊娠24+0～34+6周 几乎所有指南均推荐妊娠24+0～33+6周 7d 内有早产高风险者使用ACS。而我国、加拿大妇产科学会（SOGC）、英国皇家妇产科医师学会（RCOG）、昆士兰临床指南（QCG）将推荐常规使用 ACS 孕周上限放宽至 34+6周，这可能是基于35孕周前胎儿呼吸系统发育不成熟这一理论。 “RCOG 产前皮质类固醇降低新生儿发病率和死亡率（2022）［10］”指南，在早产前 7 天内给予一程皮质类固醇可减少围产期和新生儿死亡以及呼吸窘迫综合征。对于在孕 24+0 至 34+6 周的孕妇，如果预计即将发生早产（已确定的早产、早产胎膜早破或计划的早产），应向其提供产前皮质类固醇。 妊娠34+0 ～36+6 周 晚期早产儿是指在妊娠34+0～36+6周出生的新生儿，占整个早产的 70% 以上，其发病率和死亡率明显高于足月出生的新生儿。 WHO 不建议晚期早产使用 ACS［11］，SOGC及国际妇产科联盟（FIGO）不推荐晚期早产常规提供ACS，这可能是考虑到该妊娠阶段发生严重呼吸系统疾病的风险较低，即使发生大多也为可治疗的暂时性问题，但发生潜在远期危害的风险可能超过短期获益。 美国妇产科医师学会（ACOG）及美国母胎医学会（SMFM）建议妊娠34+0～36+6周，7d内早产很有可能发生，且既往未接受过ACS者给予单疗程ACS，但不应为了使用ACS而延QCG指出若7d内行择期剖宫产或胎肺可能不成熟者可考虑提供ACS，但新生儿出生后需密切监测血糖。 妊娠37周~38+6周 早期足月（孕37周~38+6周）儿更容易出现呼吸系统疾病，尤其是择期剖宫产娩出的新生儿，其机制可能与缺乏儿茶酚胺激增过程和未经过产道挤压所导致的肺部液体潴留有关［12］。 英国皇家妇产科医师学院、欧洲围产医学协会认为， 胎儿满 39 周后其胎肺功能才完全发育［13］。 产前予以糖皮质激素，可增加胎儿肺部钠通道的数量和功能，促进胎儿肺部液体吸收，并对儿茶酚胺产生反应，这为早期足月剖宫产时期糖皮质激素使用的益处提供了理论依据［14］。但2022年RCOG指南建议，对计划孕39周前早期足月剖宫产终止妊娠者应用糖皮质激素，可降低新生儿呼吸系统疾病的风险，但可能增加新生儿低血糖和发育延迟等的风险，故需权衡获益和风险后使用。 综上所述，不推荐37～38+6孕周择期剖宫产前常规给予 ACS。 Vol.4 /孕期糖皮质激素如何给药？ 各国指南目前公认的产前ACS治疗方案是：倍他米松12mg肌注，24 h1次，共2次；或地塞米松6mg肌注，12h1次，共4次。 用药方式以肌注为首选，不推荐口服和静脉注射［15］。口服用药的药物峰值水平低于肌内注射，生物利用度也比肌内注射低；静脉注射因排泄快，效果也不如肌内注射。 RCOG指南指出，出生前48h内给予第1剂糖皮质激素可减少新生儿死亡。如果在出生前24h 给予第1剂，也可以获益。而在第2剂产前糖皮质激素给药后24h~7d分娩的孕妇，降低新生儿呼吸窘迫综合征最有效。 糖皮质激素应用时间即使小于24h，也与新生儿病率和死亡率降低显著相关。若早产临产，无法完成整个疗程也应给予首剂［16］。 Vol.5 /是否需要给予多个疗程？ 大量临床试验证明，用药24h后至1周内，药物效果达到最佳，7d 后药效消失。因此多数产科医师主张若用药 7 天后未发生早产，而早产因素仍存在，在停药1周后重复使用。 为了探究糖皮质激素重复用药的优劣，Crowther 等［17］于 2019 年发表的meta分析总结了11项相关研究，发现重复用药组新生儿生后呼吸支持比例降低，但同时新生儿出生体重亦明显低于单次用药组。 因此，现有指南均不推荐常规给予第2疗程ACS。 若距首次ACS疗程至少超过1～2周、7d内有早产高风险者建议给予第2疗程，但需在34孕周之前。2019年EAPM 更是将第2疗程ACS使用孕周限制到32孕周前。因此，若预计在妊娠34 孕周后分娩，不论何种情况下均不建议给予第2疗程ACS。 Vol.5 /糖皮质激素的副作用有哪些［18］？ 产前应用糖皮质激素存在潜在风险。研究表明，晚期早产及足月出生、暴露于糖皮质激素的新生儿的出生体重明显低于未暴露的新生儿，且体重降低程度与药物剂量呈正相关。此外，注射糖皮质激素后可引起孕妇短暂的高血糖，而导致胎儿高血糖，促进胎儿胰岛素分泌，最终使新生儿面临低血糖的风险，这一现象在血糖控制不良的糖尿病孕妇中更为显著。孕期暴露于单疗程糖皮质激素也可增加子代成年时期发生胰岛素抵抗等远期并发症的发生风险，但对远期学习能力以及哮喘等呼吸系统疾病发生率无明显影响。 值得注意的是，对于因绒毛膜羊膜炎导致早产者不推荐产前使用糖皮质激素。 作者：王药师 |
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