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IgA 肾病的诊治新进展 北京协和医院肾内科 李航 李学旺 IgA肾病是一组以系膜区IgA沉积为特征的系膜增殖性肾小球肾炎，1968年由法国病理学家Berger最早报道该病（该病曾被称为Berger’s病）。现在普遍认为，在全世界范围内，该病是原发性肾小球肾炎的最常见表现形式。尽管过去曾经认为IgA肾病是 “反复发作且临床经过良性的血尿”，事实上，现在认为IgA肾病是终末期肾病的主要原因之一（25-40%发展为肾功能衰竭），其中部分病人甚至呈恶性经过。 IgA肾病是世界上最常见的肾小球肾炎，美国和加拿大约占肾活检的2-10%，欧洲和澳大利亚约为20-25%，日本则高达30%以上，我国估计占原发性肾小球肾炎的20-30%。德国和法国的资料显示，IgA肾病在普通人群的发病率为0.02%，但学者们估计这仅仅是冰山的一角，新加坡的资料显示约2.0% 。IgA肾病在任何年龄均可以发病，但最常见于11-30岁的人群，男性：女性的比值范围从日本的小于2：1到北欧和美国的高达6：1。不同年龄的患者，其临床表现有一定的差异。尽管原发性IgA肾病得到最多关注，但其他许多疾病在临床上与IgA肾病相关（表1）。 表1 IgA肾病的分类 主要原因 IgA肾病 过敏性紫癜 次要原因 肝脏疾病：酒精性、原发性胆汁性、隐原性肝硬化、乙型肝炎； 肠道疾病：乳糜泻、慢性溃疡性结肠炎、克隆氏病 皮肤疾病：银屑病、疱疹样皮炎 免疫风湿性疾病：类风湿关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、白塞氏病、 Reiter 综合征、免疫性血小板减少症 感染：HIV感染、弓形体病、麻风病 肿瘤：蕈样肉芽肿病、肺癌、黏液分泌性癌 与IgA肾病并发的疾病：ANCA相关性血管炎、糖尿病肾病、膜性肾病 一、病理 光镜下IgA肾病最典型的改变是局灶性或弥漫性系膜区系膜细胞增殖及系膜基质增多。小管间质病变以局灶性肾小管萎缩，炎性细胞浸润和间质纤维化多见。IgA肾病的肾小球病变光镜表现可以变化很大，几乎囊括各种原发性肾小球肾炎的病理表现。肾小球病变从正常或轻微损伤到各种增殖和硬化均可见到。增殖和硬化可以是局灶性或是弥漫性，节段性或全球性的改变，可见于系膜区也可见于毛细血管袢，可伴有或不伴有坏死，小的新月体或环形体。 不论是免疫荧光还是免疫组化的方法都可以检测到明显的IgA和C3在系膜区沉积。进一步分型可以确定是IgA1的沉积，也可合并IgG或/和IgM的沉积，但C1q和C4的沉积很少见。活动性IgA肾病还可见到IgA沿着毛细血管襻沉积。同时往往还有纤维蛋白原在系膜区、毛细血管襻和新月体内沉积。中小血管壁可以有丰富的C3颗粒沉积，尤其多见于合并高血压的患者。 电镜下可见有不同程度的系膜细胞的增殖和系膜基质的扩张，常见大块的电子致密物出现在系膜基质中，有时内皮下也可见大块的电子致密物沉积。通常基底膜宽度正常，但有部分患者有基底膜局部增厚、断裂和板层样改变。 IgA肾病的病理分级对临床估计患者预后和指导治疗有一定意义，目前临床常用的IgA肾病的病理分级标准包括Lee氏和Hass氏分级（表1，2）。 表1 Lee氏分级系统 分级 肾小球改变 小管－间质改变 I 绝大多数正常、偶尔轻度系膜增宽（节段）伴/不伴细胞增生 无 II 肾小球示局灶系膜增殖和硬化（<50％），罕见小的新月体 无 III 弥漫系膜增殖和增宽（偶尔局灶节段），偶见小新月体和粘连 局灶间质水肿，偶见细胞浸润， 罕见小管萎缩 IV 重度弥漫系膜增生和硬化，部分或全部肾小球硬化， 小管萎缩，间质炎症浸润和纤维化 可见新月体（<45％） V 病变性质类似Ⅳ级，但更严重，肾小球新月体形成>45％ 类似Ⅳ级病变，但更严重 表2 Hass分级系统 亚型 肾小球改变 小管和间质改变 Ⅰ（轻微病变） 肾小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段硬化， 无病变 无新月体 Ⅱ（FSGS样病变） 肾小球表现类似特发性FSGS样改变， 无病变 伴肾小球系膜细胞轻度增加，无新月体 Ⅲ（局灶增殖性肾小球肾炎） 50％左右的肾小球细胞增生，细胞增生最初 无明显病变 可仅限于系膜区，或可由于毛细血管内细胞 增生致肾小球毛细血管袢阻塞。可见新月体。 绝大多数Ⅲ型病变示肾小球节段细胞增生 Ⅳ（弥漫增殖性肾小球肾炎） >50％的肾小球细胞增殖，像Ⅲ型病变一样 皮质小管>40%的小管萎缩或 细胞增生可以是节段或球性的，可见新月体 小管数量减少（PAS） Ⅴ（晚期慢性肾小球肾炎） 40％以上肾小球性硬化，其余可表现为上述各种 皮质小管>40%的小管萎缩或 肾小球病变 小管数量减少（PAS） 二、临床表现 IgA肾病的临床表现多样，许多患者没有明显症状并且没有意识到有任何问题。可能仅在常规筛查或研究其他疾病时被疑及，约20%的IgA肾病患者以严重氮质血症就诊。但是，也有一些患者可能表现为急进性病变。IgA肾病主要包括以下几种类型，以发生率的多少依次为： 1．反复发作的肉眼血尿（30-40%） 1） 发生在上呼吸道感染（胃肠道或泌尿系感染）后数小时到1-2天 2） 多无伴随症状，少数有排尿不适，而被诊为急性膀胱炎 3） 肉眼血尿儿童和青少年（80-90%）较成人（30-40%）多见 4） 与疾病严重程度无关 5） 肾脏病理一般为Lee氏分级 II-III级 2．隐匿性肾炎型（20-30%） 1） 镜下血尿，25%伴有间断发作的肉眼血尿 2） 伴或不伴蛋白尿（+） 3） 少数有高血压 4） 肾脏病理一般为Lee氏分级 II-III级 3．慢性肾炎型 1）镜下血尿，伴或不伴蛋白尿（+-++） 2）常有高血压 3）肾功能可能有下降 4）肾脏病理一般为Lee氏分级 II-IV级 4．大量蛋白尿或肾病综合征型 1） 肾病综合征，伴有或不伴有镜下血尿 2） 多有高血压。 3） 部分患者表现为肾病综合征，肾脏光镜可以为：微小病变和轻度弥漫 增殖性肾小球肾炎。 4）肾脏病理一般为Lee氏分级 I-IV级 5．恶性高血压型 1）恶性高血压 2）蛋白尿（+-++）,伴有或不伴有镜下血尿 3) 常合并肾功能不全 4）肾脏病理一般为Lee氏分级 III-IV级 6．急进性肾炎综合征型： 1）肾功能进行性恶化，有进行性少尿 2）蛋白尿（+-++）, 伴或不伴肉眼血尿 3) 多有高血压，贫血 4）肾脏病理一般为新月体肾炎,Lee氏分级 IV-V级 三、诊断和鉴别诊断 IgA肾病的诊断必须要有肾活检病理，必须要有免疫荧光或免疫组化的结果支持。对于绝大多数病例来讲，诊断IgA肾病并不困难。但在以下的一些情况仍需要注意鉴别诊断。肾小球系膜内IgA沉积也与其他多种疾病相关，IgA沉积常被意外发现，其发病机制或临床意义不清楚。由于IgA肾病是一种常见病，因此他可与其他肾小球疾病同时存在。 1. 同紫癜性肾炎（HSPN）的鉴别 HSPN和IgAN是同一病理过程的变异，但是在HSP中导致含IgA免疫复合物的全身活化或在IgAN中导致含IgA免疫复合物的局部活化的有关因素尚未确定。 紫癜性肾炎属于继发性ＩｇＡ肾病,其基础病理特征为小血管炎症性病变,即在血管周围通常可见白细胞浸润和核碎屑,免疫荧光染色证实受累的血管壁有ＩｇＡ沉积。但是当无关节痛、皮疹及发热、腹痛等全身症状时,有时确实很难鉴别HSPN和IgAN。从病理上HSPN和IgAN有一些微小的差别，但不是特异性的，免疫荧光改变HSPN较多存在纤维素的沉积；光镜下HSPN肾小球可见较多细胞性/纤维细胞性新月体，肾小球节段坏死或硬化更为常见。少部分病例可见内皮细胞明显增生。电镜下HSPN可见内皮下或上皮下的大块电子致密物，而IgAN多见于系膜区。 2. 高血压肾小动脉硬化 部分患者临床表现为高血压和肾功能不全，肾活检有助于鉴别诊断两者间的因果关系。个别情况下，尤其是免疫荧光下IgA沉积比较弱时，是诊断良性或恶性肾动脉硬化症，还是诊断IgA肾病引起肾实质性高血压要特别小心，因为进一步的治疗方针和患者的预后是不同的。高血压家族史、电镜结果等有助最终的诊断，少数患者甚至要等到随诊一段时间以后才能最终确诊。 3. 微小病变 对于多数临床表现为肾病综合症的IgA肾病患者，导致肾病综合症的病因是IgA肾病本身，但也有少数肾病综合症患者尽管免疫荧光下有IgA沉积，但肾脏病理光镜表现仅为轻微病变，电镜提示广泛的上皮细胞足突融合，临床上对激素治疗反应好，这些患者的诊断应考虑IgA肾病合并微小病变，预后要明显好于单纯由IgA肾病导致肾病综合症的患者。 4. 新月体性肾炎 少数IgA肾病患者临床表现为急进性肾炎综合症，病理提示新月体性肾炎，免疫荧光以IgA沉积为主，诊断应考虑II型新月体性肾炎，IgA肾病V级，抗GBM抗体和ANCA检查有助于除外其他类型的新月体性肾炎。 5. 乙肝相关性肾炎 乙肝相关性肾炎和IgA肾病的诊断有时可以并列，少数乙肝患者肾脏病理可以表现为系膜增生性肾小球肾炎，免疫荧光以IgA沉积为主，但同时有乙肝表面抗原或 C抗原在肾脏组织中沉积，诊断应为两者并列。反之部分IgA肾病患者尽管可以有乙肝表面抗原或 C抗原在肾脏病理组织中沉积，但如果血中乙肝标志物阴性，则诊断仍为IgA肾病。 6. 糖尿病合并慢性肾病 当糖尿病患者出现蛋白尿、血尿而病程过短或没有明显的眼底改变时，应考虑行肾活检明确诊断。此类患者的诊断有三种可能，1.糖尿病肾病;2.没有糖尿病肾病,但有慢性肾小球肾炎;3.糖尿病肾病合并慢性肾小球肾炎。来自韩国和香港的资料，以及我院自己的资料显示糖尿病合并的慢性肾小球肾炎中以IgA肾病最常见，占50%以上。因此IgA肾病是可以在糖尿病，特别是2型糖尿病的患者中出现的。 7. 狼疮性肾炎 个别系统性红斑狼疮的患者，免疫荧光的结果并非典型的满堂亮，而是以IgA沉积为主，光镜表现为系膜增生性肾小球肾炎，此时肾脏病理诊断应考虑为IgAN，而不是LNI/II型。 四、治疗 IgA肾病的治疗方案应根据临床表现结合肾脏病理情况来制定。对于患者的治疗我们做以下的推荐： 1．肾功能正常的IgA肾病 尿蛋白3g/d 糖皮质激素+ACEI或ARB 尿蛋白1-3g/d 糖皮质激素+ACEI或ARB 尿蛋白<1g/d ACEI和血管紧张素II受体拮抗剂 肾脏病理有活动性病变者在以上的基础上进一步加用细胞毒药物 2肾功能不全的IgA肾病 肌酐 1.5-3mg/dl病理以活动性病变为主： 糖皮质激素＋环磷酰胺+ACEI或ARB 肌酐 3mg/dl，病理以慢性病变为主： 非透析治疗及准备透析通路 3新月体性或血管炎性IgA肾病 诱导期治疗：甲基强的松冲击治疗 维持期治疗：糖皮质激素+环磷酰胺/硫唑嘌呤/MMF 4控制高血压 首选ACEI和血管紧张素II受体拮抗剂，血压应控制到120/80mmHg。ACEI或ＡＴ1ＲＡ保护肾脏的疗效并不依赖其降压作用,但其肾脏保护作用却与蛋白尿减少的程度有关,用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ降低蛋白尿往往需用较大剂量。使用用长效ＡＣＥＩ(如洛汀新、蒙诺)的初始剂量一般为10ｍｇ/ｄ口服,ＡＴ1ＲＡ(如科素亚)则为50ｍｇ,2/ｄ口服,2～4周后若蛋白尿无明显减少且患者无不良反应,渐加大将剂量，最大降尿蛋白剂量往往是常用剂量的4倍。单用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ有效的患者,尿蛋白排泄量可较治疗前减少30%～40%,在上述剂量下也很少出现临床不良反应。 5其他 避免感冒、劳累和使用肾毒性的中西药物并定期随诊观察。注意呼吸道感染的预防和控制，对反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切除有助于减轻血尿蛋白尿的发作，对肾功能可能具有长期保护作用 五 预后 原发性IgA肾病以病程发展高度变异为特征，从完全良性的病变直到快速进展的肾功能衰竭。15-40%的患者最终发展为终末期肾病。 3影响IgA肾病预后的因素 影响IgA肾病的因素 临床 病理 预后差的因素 预后差的因素 年龄大 肾小球硬化 出现综合征前的病程长 小管萎缩 大量蛋白尿 间质纤维化 高血压 血管壁增厚 毛细血管襻IgA沉积 良好预后的因素 反复发作的血尿 与预后无关的因素 性别 IgA沉积的密度 血清IgA水平 表4 IgA肾病的长期预后 肾活检后肾脏的平均生存时间（%） 病人 5年 10年 15年 20年 所有病人 93% 86% 80% 76% 蛋白尿〈 1g/24h 98% 98% 98% - |
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来自： redmoon2015 > 《病理》
