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给药时间与患者的生物钟同步可以产生意想不到的益处。合理安排治疗时间，可让药物发挥最大作用，且毒副作用降至最低。 成功案例 九年前，戈丹参加了一次药物临床试验，至今仍记忆犹新。当她按下蓝色按钮时，能拿到化疗药物；绿灯亮时，表明药物正在静脉滴注到自己身体里。让她印象深刻的是：每次治疗都在同一精准时间——晚上10点。 戈丹患有结肠癌，第一轮治疗宣告失败后，她的时间已经不多了，最近一次检查显示肝脏有27个转移灶！ 一位法国心理学家了解到戈丹的情况后，建议她参加在维勒瑞夫一家医院开展的一项临床试验，该试验的目的是测试某个特定时间为患者给药是否更有效或毒副作用更小。 理想情况下，这两个预期目标可能会同时实现。戈丹抱着孤注一掷心态参加了这项临床试验。 时至今日，43岁的戈丹已完全康复了。为戈丹治疗的列维医生认为：这简直是个奇迹！它也唤起了人们对时间疗法（Chronotherapy）的兴趣。 合理安排治疗时间，让药物发挥最大作用，且毒副作用降至最低 关于人体生物钟在治疗各种疾病中影响药物的机制，科学家已经进行了40多年的探索和研究。 结果表明，如今多数畅销药，比如治疗消化不良的药和治疗勃起功能障碍的药，在一天中特定时间服用效果可能会完全不同。 通常讲，医生给药时仅关注给药剂量，但后来发现，给药时间有时候比剂量更重要！ 探索中的时间疗法 时间疗法，也称时间医学。由于各种原因依然处于临床药物应用的边缘领域。直到十年前，科学家们仍无法解释有关昼夜节律效应的作用机制。 列维医生早期几项临床试验的数据结果并不一致，定时治疗对患者有明显好处，但在后来一项更大规模试验中，却显示更复杂的结果，多数病人没有那么幸运，像戈丹那样有奇效。 著名的梅奥医学中心肿瘤学家格罗伊博士认为：时间疗法面临双重挑战：可靠的数据和可行性。对癌症治疗来讲，这种策略或许不切实际。 化疗的床位就像电影院座位一样，总在下午4点钟被抢光，有太多病人在那个时候开始化疗。 列维医生等人仍持乐观态度。路德维希癌症研究所主任Chi Van Dang注意到：随着昼夜节律科学的迅速发展，一些相关研究正在推进。 这些研究有助于阐明临床试验中的不一致性，增加时间疗法对患者治疗的可行性。去年9月，在美国国家癌症中心( NCI )举办的时间疗法研讨会上，Dang发表了主题演讲并呼吁开展关于癌症治疗的昼夜节律研究。 现在已有证据表明时间疗法对治疗有益，研究人员需要思考如何应用好，并面对各种挑战。 时间观察者 在NCI研讨会后，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家，他们解释了控制昼夜节律的细胞机制。下丘脑中央计时器几乎在身体每个组织和器官都具有协调时钟网络，开启和关闭一系列基因，包括一些编码药物分子靶标和分解药物的酶。时间疗法转瞬间成为各大媒体报道的热点。 在癌症临床研究中一些所谓“时钟基因”尤其重要。它们控制着细胞周期、细胞增殖、细胞死亡和DNA损伤修复——所有这些过程都可能在癌症发展中失控。 癌症细胞存活也依赖于生物钟节律，研究人员试图探究它们的昼夜节律。华盛顿大学医学院神经肿瘤学家鲁宾博士和他的团队对一种常见且致命的脑瘤--胶质母细胞瘤进行了时间疗法的临床试验。目的就是验证肿瘤随时间变化的规律。 他的团队从病人肿瘤中提取细胞，每当核心时钟基因开启时，就会表达萤光素酶。然后他们可以通过观察荧光素酶的表达状况来判断时钟基因是否开启。 鲁宾的研究小组开始在细胞周期不同时间给药，治疗肿瘤细胞。发现其对口服药物替莫唑胺最敏感，接近核心时钟基因bmal 1每天表达的峰值。 鲁宾推断，患者在bmal 1表达高峰时服用这种药(胶质母细胞瘤标准治疗方案的一部分)，药物疗效可能会更明显。现在，他们正在小鼠模型和二十多个不同时间节点治疗患者来验证这个时间疗法的假设。 该临床试验是第一个将时间疗法用于胶质母细胞瘤的疗效验证试验，也是目前唯一一项解释癌症昼夜节律的临床研究项目。之前也有一些在治疗卵巢、乳腺和非小细胞肺癌中的时间疗法。 2016年的一项调查显示，在全球数以万计的临床试验中，只有1 %的临床试验设计考虑了时间——疗效因素。 尽管如此，时间治疗的前景还是让人兴奋不已，因为它便捷。加州大学圣地亚哥分校神经肿瘤学家杰里米·里奇说：“如果能通过改变给药时间来帮助患者恢复得更好，药物副作用更少，那绝对是一件非常棒的事。” 早在20世纪60年代末，科学家发现体内类固醇水平与生物钟紧密联系。对比其他时间，在早晨服用皮质类固醇药物甲基强的松龙，对治疗关节炎和哮喘更安全。因为在早晨，控制皮质醇释放的下丘脑反馈回路最不容易受到抑制。 弗雷德·哈钦森癌症研究中心神经外科医生埃里克·霍兰德说，昼夜节律可能影响放射治疗。他的研究表明皮质类固醇可以降低人的放射治疗效果，在小鼠实验中存在最佳的放射治疗时间。 其他研究案例 迄今为止，引用最多的癌症时间疗法研究是列维医生和他的团队随机分配186人进行的时间治疗或结肠癌标准治疗。在治疗患者中，采用化疗输注与昼夜节律同步治疗的患者，超过一半对药物有反应；而标准治疗方案中，对药物有反应的患者比例仅为29%。 在今年初发表的一项研究中，298名患者分别在上午和下午进行心脏手术，研究术后发生严重心脏损害的风险。结果发现，下午手术的患者发生风险概率是早上手术患者的一半。为了区分医生手术差异性，研究者是让相同医生分别在上午和下午进行类似的手术，对比其结果。 阿吉莱什·雷迪是伦敦弗朗西斯克里克研究所一位内科医生和科学家，他认为心脏手术的风险可能也会出现在其他手术过程中——但黄金时间取决于特定酶在组织中的峰值表达水平。 迄今为止规模最大的癌症时间治疗试验——也是由列维医生领导的研究项目——对564名转移性结直肠癌患者分别进行时间治疗或常规化疗对比。研究发现两组患者存活时间相似。但如果按性别分类，男性早期死亡风险下降了25 %，而女性则上升了38 %。 这些与性别有关的差异性原因尚不清楚，但列维医生已经开始寻找产生这些差异的原因。去年，他的团队在一项试验结果中观察到，一天中耐受癌症药物的时间，男性比女性早4—7个小时。一般讲，在癌症治疗中女性比男性受到更多的毒副性作用。 年龄是影响生物钟另一个因素。人的生物钟倾向于在青少年时发生变化，因此青少年更喜欢深夜睡觉。 列维发现大约一半患者有相似昼夜节律模式。四分之一患者的时间周期开始的早，剩下四分之一的周期则开始得晚。这两组患者可能对应于我们日常生活中的“早起鸟”和“夜猫子”两类人。看来，时间疗法并没有一个普适所有人的标准。 充满挑战的时代 美国西北大学芬伯格医学院睡眠医学系主任菲利斯·泽认为，时间疗法有很大潜力。但需要通过生物标志物来帮助医生确定最佳治疗时间，但给药的黄金时间可能还没办法明确。 列维医生和他的研究人员开始应用更复杂的工具来辨别昼夜节律，包括在胸部可穿戴的温度传感器、血样和唾液监测等。宾夕法尼亚大学的研究人员也在整合可穿戴设备、智能手机App和生理样本数据，试图定义每个人的“时间生物学”，找出优化时间疗法的最佳预测因子。 在某些方面，时间疗法为个性化治疗提供了帮助。增加时间维度可能会带来巨大变化。但时间疗法仍存在一些实际应用方面的挑战，包括成本和便利性等因素。 英国曼彻斯特大学内分泌学家大卫·雷说，药企一直不愿采用时间疗法，原因如下：无论什么时间，让病人服药都很困难。根据世界卫生组织的数据，只有大约50%的慢病患者遵循医嘱建议按时服药。 此外，监管机构认为，对于特定时间优化的药物，需要在销售时额外告知病人不按时吃药的风险。对于药企来说，这不是一个好点子。对于已经赚钱的药品，公司更是缺乏动力，去证明特定时间给药比其他时间更好。 宾夕法尼亚大学的昼夜节律生物学家约翰·霍根希表示，关注治疗的时机会降低医疗成本。在临床试验中当考虑时间因素时，可降低对照组误差，提高临床数据可信度。这可能意味着90 %在早期开发阶段失败的候选药物有机会被挽救回来。 今年早些时候发表的一项研究指出，与早晨服药相比，睡前服药的患者心脏病发作、中风和其他主要心血管事件减少了67 %。 西班牙维戈大学萨巴里斯医生参与了一项有关高血压的时间治疗的研究。他认为医生现在建议睡前给药，这是一种简单、低成本的时间疗法。 对于支持时间疗法的人来说，时间疗法的前景从未像现在这么好。但鉴于试验结果好坏参半，以及具体实施过程的挑战，许多科学家仍持谨慎观点，特别是在癌症治疗方面。 总之，是时候需要彻底审视时间疗法，并投入精力获取更多数据，使其发挥作用。20年前很多人把它当作太复杂的东西放弃了。但现在可能不同了，时间疗法或许会再次成为未来5年的研究热点和新的产业发展方向。 |
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