介绍一种美国常用的胶质瘤治疗方案: 替莫唑胺联合ACCUTANE方案

介绍一种美国常用的替莫唑胺联合ACCUTANE方案

——附三例复发胶质瘤的治疗体会

姚瑜   毛颖   周良辅

（复旦大学附属华山医院神经外科，上海  200040）

发表于中国神经肿瘤杂志2010年复旦大学附属华山医院神经外科姚瑜

       替莫唑胺（TMZ）目前已被中华医学会神经外科分会肿瘤专业组推荐用于新诊断恶性胶质瘤的化疗（多个Ⅰ级证据，见《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》）^[1]，虽然它能明显改善恶性胶质瘤的预后^[2]，但总体上说该病的预后还是非常不尽如人意。以TMZ为基础的联合化疗可能是今后治疗新诊断/复发恶性胶质瘤的治疗趋势之一。目前，TMZ联合ACCUTANE方案在美国常被用于治疗恶性脑胶质瘤，国内尚无相关报道，现将该方案用于三例复发胶质瘤的情况汇报如下：

 

1     病例报告

    病例1：58岁男性，因头痛就诊，术前检查示左颞肿瘤，本院行肿瘤切除术，肿瘤达全切，术后病理证实为胶质母细胞瘤（GBM），术后29天起开始TMZ（泰道）同步放疗，其后辅助泰道6个疗程。术后11月时发现肿瘤复发（见图1A）。随后采用泰道联合ACCUTANE化疗（TEMODAR 150mg/m2,d1-7; ACCUTANE 100mg/m2, d8-28），2个疗程后肿瘤达部分缓解（PR，见图1B），5个疗程后达完全缓解（CR, 见图1C）。期间查血常规和肝肾功能正常，有甘油三脂升高，经饮食和药物控制后恢复正常。治疗期间皮肤明显干燥。

图1左颞GBM全切，术后经TMZ同步放疗联合辅助化疗6个疗程，术后11月时发现肿瘤复发（A）, 采用联合方案2个疗程后达PR（B）, 5个疗程后达CR。（A-C均为强化像）

    病例2  34岁男性，因言语不利就诊，强化MRI示左额和胼胝体肿瘤（见图2A），外院行肿瘤大部切除，病理为星形细胞瘤（Ⅱ级）。术后行放疗未化疗（术后2月，放疗中，见图2B），术后14月示CR (图2C)。术后21月发现肿瘤复发（图2D），随后开始上述联合化疗，6个疗程后肿瘤达PR(图2E)。再行2个疗程后肿瘤进展（PD，见图2F）。期间有皮肤干燥，甘油三脂升高，有轻度骨髓抑制现象，经对症处理后好转。

图2 34岁男性术前强化MRI示左额和胼胝体肿瘤（A），肿瘤大部切除，病理为星形细胞瘤（Ⅱ级）。术后行放疗未化疗（术后2月，放疗中，见B），术后14月示CR (C)。术后21月发现肿瘤复发（D），联合化疗6个疗程后肿瘤达PR (E)。再行2个疗程后肿瘤PD （F）。（A-F均为强化像）

    病例3 30岁男性，因头痛就诊，术前MRI示右额肿瘤（图3A），术后72小时内强化MRI示肿瘤全切（图3B），病理为GBM。术后泰道同步放疗，其后辅助泰道3个疗程时影像见图3C，6个疗程时明确有复发（图3D）。随后采用上述方案一个疗程后见图3E，两个疗程肿瘤还是进展（PD,见图3F）。期间亦有上述提到的副作用，可耐受。

 

图3 右额肿瘤术前（A）, 术后72小时MRI（B），病理为GBM，同步放化疗并3个疗程泰道后见C，6个疗程后有复发（D），采用TMZ+ACCUTANE方案1个和2个疗程后影像见E和F。（A-F均为强化像）

 

2     讨论

      ACCUTANE，又名异维A酸（Isotretinoin），最初用于皮肤疾病。其的主要成分是13-顺式维甲酸13-cis-Retinoic acid (cRA) ，属于维甲酸家族。维甲酸是维生素A的衍生物，具有防癌抗癌作用，是一种经典的细胞分化诱导剂^[3]。我国学者曾率先将其应用于急性白血病的临床治疗，取得了令人注目的成就^[4]。在胶质瘤方面，维甲酸能够诱导p55肿瘤坏死因子α表达增加，而后者能够触发肿瘤细胞的凋亡过程^[5]；能增加细胞黏附分子1的表达水平而促进抗肿瘤免疫^[6]；更为重要的是cRA能够减少表皮生长因子配体和受体的亲和力从而抑制胶质瘤细胞生长^[7]；其还能通过抑制细胞外基质蛋白的表达而减少胶质瘤细胞的侵袭力^[8]。在替莫唑胺年代之前（1996年），来自美国MD Anderson的Yung等在复发或进展的胶质瘤（放疗和传统化疗后）开展Ⅱ期临床试验就表明高剂量的ACCUTANE具有令人鼓舞的结果^[9]。八年之后，他们又回顾性评价了在85例复发胶质母细胞瘤中单药使用ACCUTANE的效果，结果提示4%的病人达到PR, 8%的病人有轻微反应（MR），34% 的病人取得了疾病稳定（SD）。平均无进展生存时间和总生存时间分别是10周和24.6周^[10]。这些提示在复发胶母中单药使用ACCUTANE有疗效，但可能联用其他细胞毒性药物会有更好的效果。故当前在美国ACCUTANE常联合应用替莫唑胺。这两种药物都是口服，病人可以在家中治疗，非常方便。ACCUTANE主要的副作用是：唇、鼻粘膜及眼球干涸，皮肤瘙痒及出汗；可逆性脱发；肌肉关节痛；少见结肠炎、回肠炎及出血；血尿酸过高；良性颅内高压；甘油三脂及胆固醇升高；致畸；少见有精神异常。对于妊娠及可能妊娠的女性患者，哺乳妇女，肝肾功能不全，对本药过敏者，维生素A摄入过多者禁忌使用。由于ACCUTANE没有骨髓抑制作用，故联合TMZ更加适合用于老年病人以及骨髓功能偏差的病人。

       本组病例1是胶母病人，其全切后采用标准的TMZ同步放疗以及6个疗程的辅助化疗。辅助化疗结束后2个月未到就发现局部复发，采用TMZ联合ACCUTANE两个疗程后达到PR，5疗程后达到CR。治疗中皮肤明显干燥，采用尿素霜外涂，未发现有骨髓抑制现象，但有甘油三脂升高，对症处理。病例2为星形细胞瘤，手术为大部切除，术后仅放疗而未化疗。术后21月时复发，采用联合方案6个疗程后达PR，但最后肿瘤还是PD。病例3术后经过正规的放化疗并有辅助的TMZ化疗，三个疗程后就发现有复发迹象，随后联合治疗未取得疗效。该病例最后亦未对AVASTIN有反应（数据未显示）。通过这三例病人的治疗，我们体会到TMZ联合ACCUTANE化疗是较为安全可靠的，服用方便，副作用可以接受。对于以往已采用TMZ单药治疗而又复发的病人，同样可以尝试采用，但对于肿瘤生长较快，辅助化疗期间就有复发迹象的病人不太合适采用此方案。既往采用其他化疗方式，如ACNU等而又复发的病人，以及在初发恶性胶质瘤术后是否可以采用这一联合方案，尚需进一步的前瞻性临床试验的数据支持。

 

3     致谢

本工作得到了美国MD Anderson Cancer Center 神经肿瘤科Mark. R. Gilbert 教授以及 美国University of Alabama at Birmingham Hospital神经科神经肿瘤组的Xiaosi Han博士指点，他们对病人的帮助在此我们表示真心感谢！并得到了上海市科学技术委员会的资助，资助课题编号为08411953600。

 

                                                [参考文献]

[1]     中华医学会神经外科分会肿瘤专业组. 中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识（简化版）[J]，中华医学杂志，2009，89（43）：3028-3030.

[2]     Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al, European Organisation for 5Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma [J]. N Engl J Med, 2005, 352:987-996.

[3]     Smith MA, Parkinson DR, Cheson BD,et al. Retinoids in cancer therapy [J]. J Clin Oncol, 1992, 10:839-864.

[4]     孙关林，欧阳仁荣，陈赛娟，等.全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病五年研究总结.中华肿瘤杂志，1993，15：125-128.

[5]     Chambaut-Guerin AM, Costa SL, Lefrancois T, et al. Effects of retinoic acid and tumor necrosis factor-alpha on GL-15 glioblastoma cells [J]. Neuroreport , 2000, 11, 389-393.

[6]     Bouillon M, Tessier P, Boulianne R, et al. 1991) Regulation by retinoic acid of ICAM-1 expression on human tumor cell lines [J]. Biochim Biophys Acta, 1991,1097: 95-102.

[7]     Yung WK, Lotan R, Lee P, et al. Modulation of growth and epidermal growth factor receptor activity by retinoic acid in human glioma cells [J]. Cancer Res, 1989, 49: 1014-1019. 

[8]     Alvarez-Dolado M, Gonzalez-Sancho JM, Navarro-Yubero C, et al. Retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibit tenascin-C expression in rat glioma C6 cells [J]. J Neurosci Res, 1999, 58: 293-300.

[9]     Yung WK, Kyritsis AP, Gleason MJ,et al. Treatment of recurrent malignant gliomas with high-dose 13-cis-retinoic acid [J]. Clin Cancer Res, 1996,  2:1931-1935. 

[10]  See SJ, Levin VA, YungWK, et al. 13-cis-Retinoic acid in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme [J]. Neuro-Oncology, 2004