|
肺癌是当前世界最常见的恶性肿瘤，是癌症死亡的主要原因，已成为当今对人类健康与生命危害的恶性肿瘤，在我国，肺癌的发病率和死亡率也呈上升趋势。我国每年有近80万人死于肺癌。平均每30秒钟就有一人死于肺癌。目前肺癌的诊断治疗在循证医学证据的基础上逐步走向规范化，倡导以临床分期为基础的肺癌多学科综合治疗。围绕肺癌多学科诊治进展开展研究，并探讨肺癌健康管理的新模式已成为研究者关注的热门课题。 肺癌成为最致命的癌症之一。与大多数癌症的生存稳定增加相反，肺癌的进展缓慢。通常，肺癌患者的5年生存率为16％，如果在早期诊断肺癌，则达到52％。然而，如果发生转移，它降低到4％以下。近年来临床发病率明显提高，在全球许多大城市居民中肺癌已占恶性肿瘤的首位。肺癌首选治疗为外科手术治疗，但由于确诊时患者多以已处于中晚期，多以失去了根治性切除的机会。对于无法切除的中晚期肺癌，传统的放、化疗虽然取得了一定进展,但对治疗有效率仍然较低。近年来,随着科技的不断发展，越来越多的肺癌治疗方法应用而生，大大的提高了肺癌患者的存活率。那么全球具体有哪些治疗方案呢？
一、研究发现影响肺癌治疗成功的关键原因！ 研究人员提出三种增加肿瘤细胞化疗耐药性的原因。 第一由于复合物的性质，许多肿瘤细胞不易获得。 第二氧气不足，也就是说，条件是“缺氧”。 第三是它们在细胞周期的生长期具有小得多的细胞百分比，或者具有较小的“生长部分”。 据研究人员发现复发是由于肿瘤对化疗产生耐药性，但没有明确的生物学解释。现在，新研究表明化疗耐药机制是循环肿瘤细胞形成高度耐药的复合物。 维也纳医科大学外科系Gerhard Hamilton博士解释说：“循环肿瘤细胞聚集在一起，以保护自身不受化学疗法的影响，就像一个覆盖的车笼一样，从而阻止任何活性剂进入。汉密尔顿博士和同事们称之为“肿瘤球”的多细胞聚集体包含“数十万个细胞”，可以直径达2毫米。化疗药物的肿瘤体积比首次发现肿瘤的耐药性高8倍。 二、新型纳米颗粒治疗肺癌进入下一阶段临床测试 近日，来自托马斯杰斐逊大学的研究人员表示利用该方法有效治疗肺癌小鼠模型。研究者Sunday Shoyele及其同事开发出了一种由四部分组成的新型纳米颗粒，首先其中一部分是免疫球蛋白G，其能够隐藏来自免疫系统的颗粒，随后研究人员添加了名为MUC1的抗原，其行为类似于导航系统，能够引导纳米颗粒进入到覆盖MUC1的肺部肿瘤中，最后，研究人员利用名为泊洛沙姆-188(poloxamers-188)的粘性聚合物将microRNA 29b与其它两种组分相结合。 研究者Shoyele及其同事通过研究表明，这些组分能够形成一种球形的纳米颗粒，从而就能在肺癌小鼠模型中帮助寻找肺部肿瘤，同时缩小模型体内的肿瘤尺寸。Shoyele说道，这项研究是对此前研究工作的延伸，如今这些特殊的纳米颗粒就能在培养皿中促进肿瘤组织缩小，同时其还能在更为复杂的活体系统中发挥作用。
三、介入治疗中晚期肺癌的现状及进展 1.支气管动脉灌注化疗（BAI）及支气管动脉化疗栓塞术（BAE） 肺癌的血供问题是血管内介入治疗的基础。肺癌血供问题至今尚无定论，争论的焦点是肺癌除了支气管动脉、供血外，肺动脉是否参与供血。多数学者认为原发性肺癌起源于支气管黏膜上皮，主要由支气管动脉供血，也可能由肋问动脉、锁骨下动脉、内乳动脉、甲状颈干、心包膈动脉和膈下动脉等体循环分支参与肺癌供血，肺动脉一般不参与供血。支气管动脉灌注化疗(BAI)是应用最早、也是目前临床应用最为广泛的方法，实验结果表明动脉灌注时靶器官的药物浓度为静脉给药的2—6倍，随血液循环进入血液的药物可再次进入瘤体，对肿瘤可形成二次化疗，所以BAI既是肿瘤局部化疗，又是全身化疗。 BAI分为一次性冲击疗法及持续灌注化疗。一次性冲击多采用Seldinger穿刺股动脉，选用5F cobra 或胃左导管在DSA监视下超选肿瘤供血的支气管动脉后，行DSA造影，确定肿瘤由供血的靶动脉，固定导管与靶动脉将稀释好的抗肿瘤药缓慢推人，灌注完毕即拔出导管。持续性灌注化疗多行经皮动脉导管药盒系统（PCS）植入，经药盒行动脉灌注化疗，由于支气管动脉较纤细，导管留置较困难，故临床多采用一次性冲击化疗，PCS在临床应用较少。化疗药物根据肿瘤的组织学类型选择，采用多药联合的原则。支气管动脉化疗栓塞术（BAE）的原理是由于BAI系冲击疗法，药物作用时间相对较短，且由于血流冲击使药物浓度降低，通过栓塞阻断肺癌的血供，同时化疗药与肿瘤更长时间的接触，更大程度的使肿瘤细胞缺血坏死。栓塞的材料不一，临床常用的栓塞剂有明胶海绵，PVA颗粒真丝线段、碘油等。由于病例选择上的差异、化疗药物及用量的不同、肿瘤的病理类型及介入治疗的次数及介入治疗人员操作能力等多种原因，BAI或BAE治疗的效果，报道不一。 但对于肺癌伴咯血的患者，栓塞是十分有益的。一方面可以控制咯血，另一方面还可以控制原发灶进展。BAI及BAE的最严重的并发症是脊髓动脉栓塞导致脊髓损伤造成截瘫，发生率高达2％~5％。其发生的可能的原因［8］是：①高渗对比剂或化疗药物进入脊髓；②进行支气管动脉栓塞，误栓了由支气管动脉发出的脊髓前动脉。因此，治疗前应仔细分析造影图，必要时经导管注入适量利多卡因，明确支气管动脉与脊髓动脉无共干后才可行灌注化疗及栓塞治疗。 2.肺癌的射频消融治疗（RFA） RFA的治疗肿瘤的原理是通过电极导入高频电流,利用高频震荡电流使组织中的离子随电流变化的方向产生振动,相互碰撞产生的热量使肿瘤局部达到75～95℃的高温后,肿瘤活体细胞蛋白质产生变性,从而快速有效地杀死肿瘤细胞,并且使肿瘤周围血管组织凝固形成一个反应带,使之不能继续向肿瘤供血起到防止肿瘤转移的作用。同时射频消融的热效应可增强机体的免疫能力,从而可抑制残留的原发肿瘤组织生长。由于肺癌组织的电流密度比肺泡组织高，产热效应高，加上正常肺组织阻止热传导，形成一定的“保温效应”，使热量容易在肿瘤内蓄积，且RFA治疗肺癌时对正常组织损伤小，所以RFA适合于肺癌的局部治疗。 临床上多采用CT作为肺癌RFA的导引设备。治疗前扫描确定肿瘤的位置和范围， 体表标记确定穿刺点，选取恰当的穿刺路径。沿肋骨的上缘刺入以免损伤肋间神经和动静脉；按照测量的进针方向和深度将RFA 电极针穿刺肿块，复行CT扫描见针尖达到预定位置时，即可行消融治疗。肺癌RFA的并发症主要为气胸、出血及术后疼痛,肺部感染、咳嗽、咯血等。经过对症治疗多可较好恢复。肺癌RFA治疗的效果与肿瘤的直径、位置、数目、形态等有关。一般来说，直径较小的肿瘤治疗效果明显优于直径大的肿瘤。 Rose等认为肿瘤直径小于3 cm、I期或局限性转移的肺癌患者射频消融治疗效果佳。 Lanuti等报道了31例患者,肺内肿瘤直径为(2.0±1.0) cm (0.8～4.4) cm,经射频消融治疗后,肿瘤基本消失, 随访6、12、24个月生存率分别为93．8％、75％和9.4％。RFA 对于肺癌显示了较好的临床疗效，提高了患者的生存质量，近、中期存活率较高，但对于能否改善患者的远期生存率尚无统一意见。如何同其他治疗手段更好的结合还需进一步研究。 3.放射性粒子植入 放射性粒子植入内放疗的一种,是近20年发展起来的新技术。临床多使用125I粒子行局部植入。 125I 粒子近距离治疗肿瘤是指将微型放射源植入肿瘤内或受肿瘤浸润的组织中，持续低能量的γ射线，使肿瘤得到持续照射，使肿瘤组织遭受最大程度的毁灭性杀伤，由于其低能量及短射程（仅1.7cm），穿透力弱， 而肿瘤组织之外正常组织所受辐射剂量锐减，辐射损伤更小，加之周围组织细胞的增殖速度较肿瘤细胞明显低，对射线敏感性低，故可有效的杀灭肿瘤而对正常组织放射性损伤较小。 放射性粒子植入需要TPS进行精确的剂量学计算以保证疗效，TPS的数据来源取决于影像学检查中肿瘤靶区的精确定位，影像学提供的肿瘤大小、形态、边缘等信息，将决定植入粒子的数量和位置，进而影响治疗的结果。治疗时应用CT机对患者的肺部肿瘤区域进行扫描，设定最佳穿刺点和进针方向;多采用14G穿刺针，复查CT扫描进一步确定穿刺针的位置,调整穿刺针头端位于合适位置，用探针将放射性125I粒子从粒子枪内经植入针植入肿瘤内,不断调节植入针的方向和位置,将125I粒子按TPS计划均匀的植入肿瘤内。由于有肋骨的遮挡和肺呼吸移动的影响，穿刺点的选定常常受到限制，因此很难精确的按TPS设计的进行粒子分布，实际植入的粒子与理想的分布模式存在一定差距。
四、两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌 在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。 在这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。 在一系列实验中，这些研究人员研究了5-氮杂胞苷与HDACi药物恩替诺特（entinostat）、莫塞替诺特（mocetinostat）或吉维诺特（givinostat）在人非小细胞癌细胞系和非小细胞癌小鼠模型中的联合治疗效果。他们发现这些组合治疗都会改变肿瘤微环境。在人NSCLC癌细胞系中，5-氮杂胞苷抑制癌基因MYC，从而导致整个MYC信号通路下调。加入HDACi药物会进一步抑制MYC的活性，当联合使用时，这些药物随后阻止癌细胞增殖，同时招募更多的T细胞到肿瘤区域中，并且激活这些T细胞的肿瘤识别能力。
五、恢复氧感受器功能 阻止肺癌转移和治疗抵抗 最近来自德国的科学家们在国际学术期刊Cancer Research上发表了一篇文章，他们发现在肿瘤微环境中氧气感受器分子PHD3能够将低氧信号与EMT调节联系在一起。PHD3本身能够发挥负向调控EMT、癌细胞转移和治疗抵抗的作用，也会受到EMT诱导信号的抑制。EMT诱导因子TGFβ或启动子甲基化会导致肿瘤细胞中PHD3的表达受到抑制，增强EMT过程和自发转移，EGFR配体TGFα还会以HIF依赖性的方式发生表达上调。反过来，TGFα能够刺激EGFR，激活SMAD信号加强EMT过程和转移。 研究人员在肺癌临床样本中发现，PHD3表达水平的降低与病人不良预后以及对erlotinib等EGFR抑制剂药物产生抵抗存在相关性。在肺癌细胞中重新表达PHD3能够抑制EMT和转移，重新恢复细胞对erlotinib的敏感性。 这些结果表明PHD3在肺癌转移和药物抵抗方面发挥重要的抑制作用，表明在PHD3被沉默后，干扰发生激活的反馈信号机制有助于提高病人的治疗效果。
六、研究人员找到治疗晚期肺癌的新策略！ 一项由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）分子肿瘤学项目组完成、近日发表在《Cancer Cell》上的研究表明通过基因工程清除c-Raf激酶可以使基因工程化小鼠身上的Kras癌基因突变的晚期肺癌消退，该研究还发现清除c-Raf蛋白产生的副作用较小。这为目前为止无选择性药物治疗导致只能用强副作用的细胞毒性药物治疗的癌症带来了新的治疗可能性。 在这项新研究中，研究人员通过基因工程手段创造了一种小鼠模型，其全身的c-Raf都被清除了。这使得医生可以预测c-Raf抑制剂可能的毒性。 Monica Musteanu是该研究的主要作者，他认为该研究表明清除c-Raf具有显著的抗癌疗效，使得大部分肿瘤消退，同事副作用还很小。然而作者也提醒道，本研究的疗效是基于全身性清除c-Raf蛋白的，而常用的化疗药物达不到这个效果。由于c-Raf是一个蛋白激酶，因此原则上本研究的结果可以通过选择性的c-Raf酶活性抑制剂进行验证。目前研究人员的主要工作是确定治疗效果在多大程度上依赖于c-Raf活性。这些正在进行的研究将为癌症病人的治疗提供新的治疗思路。 七、基于RNA分子的新型疗法有望治疗肺癌 近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自瑞典的科学家们表示，通过降低特殊RNA分子的活性就能使得小鼠肺部肿瘤缩小40%至50%，这或许是研究中的冰山一角，此外研究人员还从14类不同癌症中鉴别出了633个新型的生物标志物。 文章中，研究人员阐明了长链非编码RNA分子如何影响机体肿瘤的发育，这些分子是此前被分类为垃圾DNA的基因组中的一部分所产生的，研究人员发现这些RNA分子能够调节细胞分裂的能力。目前支持这项研究结果的证据是非常广泛的，研究人员对16种不同类型的癌症进行研究，其中包括6419份实体瘤，同时以701份正常组织为对照进行研究，研究人员的目的在于鉴别在细胞分裂期间处于活性状态的长链非编码RNA分子。 利用一种内部开发的新技术及现代的RNA测序技术，研究人员鉴别出了570个长链非编码RNA分子，依赖于不同的癌症类型这些RNA分子会进行不同程度地表达，同时研究者还发现，利用633种新型独立生物标志物就能预测和治疗14种类型的癌症，相关研究结果对于全球各地的癌症研究人员都非常重要。 文章中，研究人员对携带人类肺癌组织的小鼠模型进行研究，给小鼠模型机体中注射一种名为LNA-ASO的核苷酸改性反义寡核苷酸，LNA-ASO能够阻断相关长链非编码RNA分子的功能，研究人员每周给小鼠注射两次反义核苷酸，在接下来15天里他们发现，小鼠机体的肿瘤尺寸降低了将近一半。
八、基于RNA分子的代谢疗法可治疗肺癌 根据最近的一项研究，基于RNA的疗法能够阻断肿瘤起始细胞（tumor-initiating cells， TIC）中关键代谢酶的表达，该发现有助于开发新型治疗肺癌的疗法。由名称可以知道，TIC也就是所谓的癌症干细胞，是一类能够自我更新的细胞亚群。TIC的异常代谢是其关键的特征之一，原因在于高速的增殖速率以及癌化特性使得这群细胞余姚改变已有的代谢通路，从而能够产生更多的能量以及生物合成前体分子。 这一发现表明多种不同类型的癌症细胞中都有很多代谢酶类表达量上调的现象，作者认为对TIC代谢组学的研究是目前研究癌症恶化的新兴方向。 在这项研究中，作者们发现当给携带NSCLC的小鼠注射短链合成RNA之后，肿瘤的生长速率降低了60%。这些短链RNA能够破坏GLDC表达蛋白的关键步骤，从而导致GLDC蛋白表达量的下降。未来研究者们希望了解这些RNA能否通过鼻腔运输到肿瘤部位，以及检测该方法对于治疗其它类似的癌症的效果。相比传统的小分子药物，RNA的耐药性以及毒性风险都相对较低，因此具有更大的潜力。 九、缓解肺癌的新方法（IGF-1） 最近一项研究表明，四分之一的由KRAS癌基因的突变导致的非小细胞肺癌患者都可以通过联合药物得到有效治疗，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。咱三十多年来，研究这几门致力于靶向KRAS突变设计抗癌药物，但都以失败而告终。因此，一些研究者们希望靶向相关的信号通路。 其中之一是胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路，钙信号影响了细胞对营养的吸收以及释放，并最终影响了细胞的生长。然而，这一信号通路对于KRAS突变介导的肺癌发生的影响研究的并不清楚，临床试验中通过阻断IGF-1信号治疗肺癌的尝试也以失败告终. 在最近的这项研究中，作者利用遗传手段完全性地阻断了胰岛素/IGF-1信号，从而为研究KRAS介导的肺癌的发生提供了十分干净的研究背景。基于该模型的研究结果表明通过完全性阻断IGF-1信号能够抑制肿瘤的生长，同时证明了通过额外步骤完全抑制IGF-1信号的必要性. "我们的研究提供了完全抑制胰岛素/IGF-1信号的方法，而且为KRAS突变介导的肺癌的发生机制的研究提供了很好的平台"，该研究的高级作者，来自波士顿儿童医院内分泌系的研究员Nada Kalaany博士说道："通过遗传手段，我们得到的结果将变得更加有说服力"。
十、肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展 最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果，相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况，因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂，这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应，从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。 在这项研究中，作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性，而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。 临床前结果已经表明ALT-803能够激活免疫系统，调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。在接受治疗的21名患者中，9名患者此前均产生了治疗的耐受性。在上述9名患者中，100%在这项研究中出现了部分的免疫反应，或者病情得到了控制。 这项新型的结合性疗法对于癌症治疗时十分巨大的进步。"尽管过去几十年来治疗非小细胞肺癌的方法主要为手术，放疗以及化疗。但过去十年来免疫疗法以及靶向性疗法也逐渐成熟，免疫疗法会改变机体与癌细胞之间的平衡性"，作者们说道。 十一、组合疗法有望治疗大多数肺癌患者 最近，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心的科学家们通过研究发现，利用当前两种药物组成的一种“组合拳”疗法或能有效治疗大多数肺癌。 文章中，研究人员发现，将一种能靶向作用表皮生长因子受体（EGFR）的药物和一种靶向作用肿瘤坏死因子（TNF）的药物进行组合或能有效阻断癌症利用TNF作为逃脱路径；对小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当TNF也被阻断时，癌症似乎就会对EGFR疗法变得非常敏感。 前研究人员计划进行2期临床试验，因为目前上述两种药物都已经得到了FDA的批准，研究人员希望能够在一年内开启这一阶段的临床试验，届时他们将会利用组合性疗法来检测其治疗肺癌患者和胶质母细胞瘤患者的治疗效果。Gerber博士表示，如果这种策略证实有效的话，其或许能带来更加广泛的应用意义，而这不仅是表现在抵御肺癌上，还表现在能表达EGFR的其它癌症上，包括脑癌、结肠癌、头颈癌等。
十二、新研究发现治疗非小细胞肺癌的新靶标！ SOD1是一个负责清除细胞代谢过程产生的特殊自由基副产物的酶。这种超氧化物来自一组叫做活性氧（ROS）的副产物。罗格斯癌症研究所癌症药学项目主任X.F. Steven Zheng博士实验室已经发现NSCLC和SOD1之间存在联系。这些副产物可以通过氧化的过程改变脂肪、蛋白质和DNA，导致这些生物分子失去功能。很低水平的这种副产物就可以使正常细胞癌变。而高水平的超氧化物可以导致细胞死亡、器官和组织损伤。 Zheng实验室最近的工作显示SOD1的新功能是作为一个转录因子帮助清除ROS副产物，因此可以调控细胞对氧化压力的反应。在现在这项工作中，Zheng及其同事使用了SOD1酶被敲除的实验室肺癌模型。在SOD1缺乏的情况下，研究人员发现肺癌负担减小，这意味着SOD1是肿瘤生长和维持必需的。同时，通过使用肿瘤来源的原代癌细胞，研究人员发现SOD1对NSCLC细胞的生存和增殖很关键。 “我们研究发现的SOD1的新功能具有生物学和转化意义，表明SOD1可能是一个很有潜力的NSCLC治疗靶标。”Zheng说道，他是这项工作的通讯作者，也是罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院教授。“寻找并研究新药靶点对于提高肺癌病人的生存率很关键。” 十三、洋地黄可降低男性患肺癌的风险 研究发现，雌激素可以抑制肺癌的发展。使用洋地黄的患者的血清中的卵泡刺激素(FSH)及雌激素浓度升高和黄体生成素(LH)及睾丸素减低，临床表现为女性的乳房可变大；男性发生女型乳房(不常见)；停经妇女的阴道鳞状上皮分层化，造成阴道涂片病理诊断癌的诊断困难。对于男性，洋地黄的作用类似于雌激素且其本身具有抗癌性质，因此，来自瑞典的研究人员检验了这一假设，即洋地黄的使用能降低肺癌的风险。 主要内容如下：这是一个以瑞典人群为基础的全国性队列研究，从2005年7月1日到2013年12月31日间，瑞典药物注册处中所有男性使用洋地黄和有机硝酸盐的数据被纳入本研究。来自队列参与者新诊断肺癌从瑞典癌症登记处的数据中确定。采用Cox比例风险回归法估计，与使用有机硝酸盐类但不使用洋地黄药物者（未接触者）相比，洋地黄使用者（接触者）的肺癌危险比（HR）和95%置信区间（CI）。研究队列共包括74437名洋地黄使用者和297301名有机硝酸盐使用者。长期使用（≥2年）洋地黄与各种肺癌HR降低（HR 0.55，95% CI 0.39-0.79）和鳞状细胞癌降HR降低（HR 0.40，95% CI 0.19-0.87）相关。 当今，国内肺癌多学科诊治在技术层面，经过大量的临床实践检验，去芜存菁，已取得了长足的发展。但是，在肺癌多学科诊治的理念层面，与发达国家相比，我们还有不小的差距，需要不断的学习和创新。癌症有三级预防体系，一级是未发病前的预防，二级是早发现、早诊断、早治疗，三级是积极治疗、规范治疗。所以说预防与治疗需要未雨绸缪，每年定期到医院进行健康体检癌筛查。尤其PET/CT检查，可发现全身早期较小癌症，临床显示PET/CT检查尤其能提高肺癌的早期发现率。癌症虽然很可怕，让人谈癌变色。而我们做到知己知彼，详查癌情，才能让癌症灰飞烟灭。 |
|
|
