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作者：管颜青 肺癌是我国高发癌症中的头号杀手。根据国家癌症中心今年发布的中国最新癌症报告，仅2016年，新增肺癌病例数82.8万例，死亡65.7万例。而在所有肺癌类型中，恶性程度和致死率最高的是小细胞肺癌（SCLC），约占肺癌患者数量的15%，5年存活率仅为5%。高转移、易耐药是SCLC最为显著的两个特征。[1-2] 由于SCLC对化疗很敏感，目前的一线治疗方法是联合依托泊苷和顺铂(E/P)，但患者很容易出现耐药性。由于缺乏克服耐药性的有效策略，过去几十年里患者存活率没有显著提高。 近日，中国科学院季红斌团队在《自然·癌症》期刊发表的重要研究为攻克这一难关提供了可能的方式。研究人员发现，临床常用的降脂药物他汀可以靶向甲羟戊酸（MVA）- 香叶基香叶基二磷酸（GGPP）代谢途径，克服SCLC化疗耐药。针对一线治疗失败的SCLC患者，联合他汀和化疗治疗可以使患者病情得到部分缓解。[3]  他汀对抗化疗耐药SCLC的代谢弱点由于SCLC患者很少手术，肿瘤样本很难获取，研究人员先用小鼠建立模型。他们先对小鼠皮下注射临床活检穿刺获得SCLC细胞系（四种化疗敏感细胞系：H82，H209， H526和H146），在肿瘤长到一定程度后给予E/P化疗，并进行反复处理，使它们成为对化疗药物的反应差的SCLC化疗耐药的小鼠模型。随后，研究人员从小鼠身上化疗耐药异种移植瘤中选择了其中最能反映获得性体内耐药表型的细胞系H82R进行后续研究。  （图1.人源化小鼠肿瘤化疗耐药模型构建） 接下来的主要任务是寻找药物对抗SCLC化疗耐药。研究人员使用包含1,971种FDA批准药物库对H82R和H82细胞进行了功能筛选，结果发现针对MVA代谢通路的多种他汀类药物(美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀钙、阿托伐他汀钙和氟伐他汀钠，但普伐他汀除外)能明显抑制H82R细胞生长。 MVA通路是肿瘤核心代谢通路研究的热点，它对胆固醇生物合成、铁死亡、线粒体呼吸和GGPP生物合成等多种细胞过程至关重要，而他汀类药物可以抑制MVA通路中的限速酶HMGCR。 以往的研究证实，抑制MVA通路可以抑制未经化疗的SCLC进展，那有没有可能沿着MVA通路进一步找到一条克服SCLC化疗耐药的途径呢？ 于是，研究人员使用质谱(MS)分析了H82R和H82细胞中的MVA主要代谢物，发现MVA、HMGCR 水平和相关代谢物异戊烯二磷酸（IPP）/二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）、香叶酰二磷酸(GPP)和香叶基二磷酸GGPP水平升高。 进一步的机制研究显示，他汀类药物主要是通过抑制GGPP合成酶1（GGPS1）-RAB7A1-自噬，发挥促进细胞凋亡的作用。他汀类药物可以干扰MWA代谢途径中GGPP的生成，从而阻止小G蛋白RAB7A的香叶基香叶基化修饰，使其无法发挥正常功能，进而抑制了自噬体与溶酶体的融合，引发自噬流障碍，最终导致化疗耐药细胞的ROS水平积累，引起细胞凋亡。  （图2. 他汀类药物通过靶向MVA-GGPP代谢途径克服SCLC化疗耐药模式图） 除了找到机制外，研究人员也用临床试验验证了上研究的结果。他们评估了7名一线化疗后复发患者，其中有3名患者接受他汀类药物联合化疗。其中编号SP651患者原发肿瘤缩小40%，编号SP983患者中原发性肿瘤稳定的肝转移收缩20%，且辛伐他汀联合化疗组患者的血液和生化指标未见明显变化。 他汀副作用不必过度担忧他汀是大名鼎鼎的降脂药物，可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，从而将心血管事件（不稳定心绞痛、心绞痛发作和动脉粥样硬化相关的病残和死亡等）的风险大大降低。一项来自中国医学科学院阜外医院的研究表面，约1.09亿人需要降脂治疗。[4] 尽管临床上仍需要反复试验才能证明他汀对抗SCLC化疗耐药的准确性，但有一个关注的焦点是这类药物的使用是否安全。曾有研究显示，他汀副作用发生率高达30%甚至50%，主要为肝功能受损、肝酶异常，有些患者也会出现腹部窘迫、食欲不振或其他症状。 实际上，他汀不耐受很可能被高估和过度诊断了。《欧洲心脏杂志》发表的一项Meta分析显示，在全球范围内，他汀不耐受的总发生率为9.1%，根据美国国家脂质协会（NLA）、国际脂质专家小组（ILEP）、欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的相关定义，发生率更低，分别为7.0%、6.7%、5.9%。[5] 研究人员表示，他汀不良反应的发生风险明显低于既往所想，大约93%的患者服用他汀时耐受性十分良好，没有任何安全性问题，且可有效预防心血管事件。 这样看来，临床上不必过度担心他汀的不良反应，该用还是得用，也希望这类降脂药物能够发挥出更多药效，帮助癌症患者对抗化疗耐药性。
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来自： singer0852 > 《医疗》
