氢溴酸替格列汀原料和片

1、项目名称：

通用名：氢溴酸替格列汀片�0�2�0�2�0�2英文名：Teneligliptin Hydrobromide Hydrate Tablets

化学名：3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐水合物

分子式：C22H30N6OS·2.5HBr·xH2O

分子量：�0�2

2、适应症：

适用于治疗2型糖尿病。作用机制：DPP-Ⅳ抑制剂。

3、剂型：片剂

4、规格：20mg（以C22H30N6OS计）

5、注册分类：化学药品3.1类。

6、知识产权：未见有专利侵权问题。

7、原研企业：日本三菱田边制药，2012年日本上市
8、国内受理情况：仅有三家注册申报（四川科伦药物研究院有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司、齐鲁制药有限公司）。进口（田边三菱制药株式会社）一家不批准。

9、项目简介：

用药安全性是2型糖尿病治疗的重点关注话题。随着对于肠促胰素以及二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)等生理机制的深入，诞生了多种DPP4抑制剂。这类药物总体上安全性佳．使用者耐受性好，不发生低血糖，体重增加不明显，是一类安全性好的理想降糖药物选择。

DPP-Ⅳ是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-Ⅳ被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-Ⅳ是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。DPP4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶．在肠道中高表达，并且在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等组织中也有表达，部分以可溶性形式存在于血循环中。DPP4可降解GLP-l，该反应过程迅速且不可逆。因此，高选择性的DPP4抑制剂就已成为治疗T2DM患者的新型口服降糖药。

DPP4抑制剂可通过提高内源性GIP-l的生物学效应而纠正胰岛a细胞功能异常所致的胰升糖素不适当分泌。DPP-4抑制剂减少胰升糖素分泌的机制包括：升高的GIP-l直接作用于胰岛a细胞抑制胰升糖素分泌，通过刺激胰岛β细胞分泌生长抑素和促进胰岛素分泌而发挥间接作用。研究显示，小剂量注射STZ小鼠不仅血中胰升糖素水平显著增高，而且免疫荧光染色可见胰腺组织中胰升糖索和增殖细胞核抗原(PCNA)双阳性细胞较非正常小鼠增多；给予DPP4抑制剂西格列汀治疗可使血中胰升糖素水平降低，还可使胰升糖素和PCNA双阳性细胞显著减少。上述结果提示，DPP44抑制剂可显著抑制STZ小鼠胰岛a细胞的增殖和分泌功能。

高血糖素肽-1（GLP-1）是回应饮食、从消化道分泌的物质，它可以促进胰腺分泌胰岛素并抑制高血糖素的分泌，在饭后进行血糖调节。替格列汀通过抑制DPP-4的活性，可以抑制GLP-1分解，并通过增加活性型GLP-1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。替格列汀可以在浓度依存性上抑制血浆中DPP-4的活性，其IC50值（95%信赖区间）为1.75（1.62～1.89）nmol/L。替格列汀可以在浓度依存性上抑制老鼠血浆中的活性型GLP-1的分解。使用显示抗胰岛素性及耐糖能异常的肥胖模型ZuckerFatty老鼠的糖负荷实验中，单次服用替格列汀可以增加血浆中活性型GLP-1的浓度以及血浆中胰岛素的浓度。2型糖尿病患者一日1次、每次服用20mg替格列汀，可以抑制血浆中DPP-4的活性，增加血浆中活性GLP-1的浓度。改善耐糖能的作用使用显示抗胰岛素性及耐糖能异常的肥胖模型ZuckerFatty老鼠的糖负荷实验中，单次服用替格列汀可以抑制血糖值的上升。2型糖尿病患者一日1次，每次服用20mg替格列汀，可以改善早饭、午饭及晚饭后血糖浓度及空腹时的血糖浓度。

10、市场情况：
�0�2�0�2�0�2糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，2型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。
�0�2�0�2�0�2DPP-Ⅳ抑制剂口服生物利用度高，与注射剂相比大大提高了病人的依从性，另外DPP-Ⅳ抑制剂可使内源性GLP-1和其他促胰岛素激素保持在生理水平，促进胰岛素分泌，降低血糖并且能避免低血糖、肥胖等并发症，因此这类药物非常适合2型糖尿病的早期治疗。替格列汀是继西他列汀sitagliptin，维格列汀vildagliptin问市后又一种口服有效的特异性DPP-Ⅳ抑制剂研究表明，该药适宜口服，qd，无论单用还是与其他抗糖尿病药物合用均能明显降低糖尿病病人HbA1c水平，具有临床意义并具有良好的耐受性，而且不会引起病人体重的增加，也不会带来低血糖的风险，可以预见今后将会有更多的DPP-Ⅳ抑制剂问世。

11、开发单位、进度：

11.1济南贵隆医药技术有限公司，目前完成了原料和片的中试工艺，随时可以和药厂同仁联合开发申报。

11.2进度：

（1）完成了中试规模，单一杂质控制在千分之一以下，并且进行了初步的稳定性研究。

�0�2（2）完成了中试规模片的制剂研究，4条溶出曲线F2因子符合要求，并且进行了初步影响因素和稳定性研究。

�0�2（3）中试样品完成6个月稳定性试验后即可注册申报。

12、联系方式：

�0�2�0�2�0�2�0�2济南贵隆医药技术有限公司�0�2�0�2�0�2�0�2

�0�2