肺癌可以用特罗凯联合贝伐且效果显著，肠癌竟然也可以！

KRAS基因属于RAS基因家族，这个家族还有NRAS和HRAS等基因，当然主要的还是KRAS基因，一旦这个基因突变驱动了肿瘤增殖，后续的治疗是非常棘手的，因为针对这个基因突变暂时没有药物，但这个基因突变往往还比较常见。

今天给大家编译一篇昨天新发布在《临床肿瘤研究》的文献，也就是结直肠癌中贝伐单抗联合特罗凯治疗，不管RAS基因是否突变都有效果，这个用药逻辑可以给到我们什么启示呢？

结直肠癌患者常用药物组合

肠癌患者最常见的基因检测是KRAS基因，如果是KRAS基因野生型，也就是没有发生突变，则使用爱必妥，也就是西妥昔单抗联合化疗。如果KRAS基因发生了激活突变，由于KRAS基因在EGFR基因的下游，就不能使用EGFR的蛋白大分子药物爱必妥了，使用的是贝伐单抗联合化疗。

这里强调一下这几个药物。

爱必妥是靶向表皮生长因子受体EGFR的蛋白大分子药物，也就是需要冷链运输性质的。

贝伐单抗是靶向血管内皮生长因子VEGF的蛋白药物。而特罗凯是一种小分子药物，是可以常温邮寄和运输的，使用的方式是口服。

需要注意的是EGFR和VEGF这两条信号通路具有很多的交叉，因此药物学家就想同时抑制这两个信号通路。

但是如果使用蛋白大分子药物爱必妥和贝伐单抗，也就是这两条信号通路的药物都是蛋白类药物的时候，效果并不理想。

相比贝伐单抗联合化疗，添加了西妥昔单抗之后并不能改善患者生存获益。对于KRAS基因突变的患者，添加了西妥昔单抗反而降低了无进展生存时间。

贝伐单抗联合特罗凯的启示

但是似乎路并没有完全被堵住，研究者发现如果将EGFR通路的蛋白大分子药物西妥昔单抗，换成小分子靶向药物特罗凯，则特罗凯与贝伐单抗可以起到一种增强效应。也就是虽然都是EGFR靶点的药物，但是爱必妥和特罗凯还是不同的。

爱必妥是与癌细胞的EGFR蛋白结合，之后通过细胞的胞吞和溶酶体的降解，以此降低癌细胞的EGFR蛋白密度，而特罗凯是进入细胞内部，并不会降低癌细胞表明的EGFR蛋白密度，抑制整个EGFR蛋白的存储库。

结直肠癌中的VEGF和EGFR信号通路存在广泛的联系，然而靶向VEGF和EGFR的蛋白大分子药物组合疗效不佳，特别是对于存在RAS基因突变的患者。

今天一项新的研究表明，如果将EGFR单抗西妥昔单抗换成小分子药物特罗凯，则显示出较好的效果，而且不管RAS基因是否突变都有效果。

如下图所示，贝伐联合特罗凯降低老鼠模型的肿瘤病灶大小。

这里面主要的机制是：

如果癌细胞被贝伐单抗治疗，则肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞中活性磷酸化的EGFR就会积累，EGFR信号通路被活化，这可以被特罗凯所抑制，而爱必妥只能在RAS基因没有突变的情况下才有效，特罗凯则无视RAS基因的突变状态。

如上图所示，贝伐联合特罗凯显著降低活化的EGFR蛋白，红色信号显著降低，更多的是蓝色的细胞核。

结语

鉴于这篇文章的专业性，癌度就给大家编译到这里。

本周一我们报道了一篇研究贝伐单抗联合特罗凯或易瑞沙，可以显著延长患者的无进展生存时间（贝伐单抗助攻EGFR靶向药物，提升脑部病灶控制率达86%）。今天还是这个用药组合，不过是用在了结直肠癌的研究，而且是绕过了RAS基因突变，这是一个很让人惊奇的研究，也给很多病友带来了希望。

虽然还没有正式用到临床，但是却给了我们很大的启示，尤其是这些药物都是临床批准的，贝伐和特罗凯也都进入医保了。

还有一个需要提醒大家注意的，说起来EGFR，我们似乎只知道做个检测，对应的药物如特罗凯和易瑞沙，或者泰瑞沙。但是EGFR是一个很关键的跟癌症发生相关的基因，围绕这个基因其实我们认识的还远远不够。

如上图所示，EGFR影响的信号通路和围绕这些信号通路的药物和治疗研究，将会是我们战胜癌症的需要走的路。