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河北医科大学第四医院重症医学科 韩利南 朱桂军 目的：肺血管通透性增加且常伴有血管外肺水过度累积是ARDS一大特征。目前跨肺热稀释法可以量化血管外肺水（EVLW）及肺血管通透指数(PVPI)。本文将详细阐述为何、如何以及何时进行血管外肺水（EVLW）及肺血管通透指数(PVPI)监测。 进展：虽柏林定义简单且应用广泛，但仍广受争议。20年以来，监测EVLW及PVPI的跨肺热稀释技术（TPTD）在临床中逐步开展并逐渐改革创新。有文献建议在诊治重症患者过程中评估血管外肺水（EVLW）及肺血管通透指数(PVPI)。EVLW和PVPI可为ARDS提供精确及客观的诊断依据。EVLW高于10ml/Kg即可诊断肺水肿，高于15ml/Kg则提示重度肺水肿。除此之外，当EVLW高于10ml/Kg，PVPI高于3提示血管通透性增加（如ARDS），而PVPI低于2提示血管通透性正常（如心源性肺水肿）。 总结：EVLW及PVPI监测为未来ARDS临床实践及研究开辟了新方向，且有可能被纳入进未来ARDS诊断标准中去。  摘要 肺水肿是重症患者最常见并发症及医疗负担之一。研究报道，两种最主要的肺水肿形式，心源性及非心源性肺水肿死亡率分别可高达12%及30%。肺毛细血管静水压增加（通常伴随肺血管血容量增加）是心源性（或静水压性）肺水肿的主要决定因素。常见病因包括左室功能衰竭所致充血性心力衰竭，不合理的液体管理所致液体过负荷，以及未被诊治的肾功能衰竭。另外，肺毛细血管通透性增加（如继发于炎症介质的肺渗漏）也是ARDS的主要特征之一，也是一种典型非心源性肺水肿。 双肺约包含七亿肺泡，总表面积约100平方米（如同一个网球场大小）。肺泡包含内皮，间质及毛细血管三层。毛细血管之外为血管外间质。也就是说，肺泡及血管外间质的液体被称为血管外肺水（EVLW）。肺水肿,无论是心源性还是非心源性，EVLW均增加。EVLW累积可妨碍气体交换，从而导致呼吸窘迫。 然而，定量评估肺水肿的严重程度及类型（心源性或渗透性）在临床工作中是很困难的，尤其是并发症多且病情复杂的重症患者。本文中，我们将报道肺水肿最新进展以及阐述为何、如何以及何时监测EVLW，尤其是ARDS。除此之外，文章中将提出评估肺水肿诊断量化表格。 EVLW及肺通透指数定量评估的必要性 肺水肿诊断及分级通常依据体格检查、病史、实验室检查以及胸片影像学。然而，参数解读，包括胸片，受主观因素影响很大，即使是专业人士。床旁跨肺热稀释法（TPTD）定量监测EVLW为肺水肿诊断提供客观依据（图1）。 1967年Ashbaugh教授首次提出ARDS，期间ARDS定义持续被修订直至1994年欧美共识会议召开后出台的AECC共识。目前被广泛应用的是2012年发表的柏林定义，为AECC定义修订版。与AECC相比较，柏林定义死亡预测价值稍高。二者均包含以下主要组成部分：急性起病，胸片影像学，动脉血气分析结果（氧合指数），除外心源性肺水肿。 尽管柏林定义简单且应用广泛，仍备受争议。首先，胸片精准解读是必需的。柏林定义补充说明中，专家委员组提供12张典型胸片，分为3组：ARDS组，非ARDS组以及模棱两可组。胸片解读通常是复杂且主观性强的。Sjoding等研究人员报道，根据柏林定义临床医师将低氧型呼吸衰竭诊断为ARDS的结果可靠性为中等。这种现象出现的第一驱动力就是临床医师对于胸部影像学解读的主观性。最近一项多中心、前瞻性的研究得出同样中等结论，将12张胸片让286家独立ICU分别在培训前及培训后参与评估，结论是根据柏林定义的影像学标准，诊断的精确性及一致性很差，即使培训前后诊断技能仍未得到改善。 此外，ARDS严重程度按照氧合指数分级（轻、中、重 氧合指数分别为200–300, 100–200，<> 第三，非心源性肺水肿可能不是渗透性肺水肿的必要条件。ARDS患者肺血管通透性增加，并不是EVLW累积的唯一原因。心功能异常同样渗漏会增加。如长期慢性心脏疾病病史合并心功能减低的患者可能因细菌性腹膜炎发展为腹部感染，炎症介质产生从而肺血管通透性增加。 最后需要强调的是，无论是ARDS病理学研究（原发性弥漫性肺泡损伤），还是AECC诊断标准，目前研究结论仍是中性的。即使柏林定义修订之后，最近一项回顾性尸检病理研究发现既往被诊断为ARDS患者中只有45%出现弥漫性肺泡损伤。这就意味着超过一半的患者仅存在呼吸衰竭症状，不存在弥漫性肺泡损伤。 因此，评估疾病病理生理学特点、肺血管通透性对于ARDS诊断非常必要。跨肺热稀释技术（TPTD）可同时监测EVLW及PVPI。二者不仅有助于评估疾病严重程度，而且有助于定量鉴别肺水肿类型，从而指导临床医师制定正确的治疗策略。  如何评估EVLW及PVPI 20年以来，监测EVLW及PVPI的跨肺热稀释技术在临床中逐步开展并逐渐改革创新。目前临床上有两种经济实用的跨肺热稀释系统，PiCCO监测系统以及EV1000监测系统。两套系统均需要一套中心静脉导管及一套携带热敏电阻的动脉导管。经中心静脉导管注射15ml冰盐水，动脉导管携带的热敏电阻监测出血流热力学变化，从而得出心输出量、全心舒张末期容积（GEDV）、全心射血分数、EVLW及PVPI（图1）。二者（PiCCO及EV1000）监测血流动力学及肺血管参数基本相同，包括EVLW及PVPI。尽管二者所使用的运算法则是不公开的，但原则大致相近。需要指出PiCCO系统常根据公开的精准性研究结果实时更新并修订其运算法则及程序。动物模型中金标准测量方法-比重测定法首次验证了PiCCO监测系统中EVLW的准确性。正常肺组织、心源性肺水肿以及ARDS模型中热稀释法所得EVLW数值具有较高的准确性。一项人体尸检研究中，可发现正常与损伤肺组织中EVLW与尸检肺组织重量之间有密切关系。最近一项研究，研究对象为器官移植前脑死亡的患者，提示跨肺热稀释所得EVLW与比重测定EVLW关系密切。 一直以来合并心功能受损及瓣膜功能紊乱的患者中EVLW可信度是有限的。直到最近Hilt等研究人员评估了左室冠脉造影术后左右心选择性支架植入术后的患者，研究发现心室大小及血流梗阻部位不同对于跨肺热稀释监测血流没有影响。 何时评估EVLW及PVPI 重症领域中很多文献及专家均建议诊疗重症患者过程中监测EVLW及PVPI。EVLW及PVPI可为ARDS提供精准及客观的诊断依据。研究结果显示正常的EVLW应该是接近7ml/Kg，低于10ml/Kg（理想体重指数）。我们的研究结果显示人类EVLW正常参考值范围 7.3±2.8ml/kg（样本量534）。 Eichhorn等研究人员的临床meta分析得出相似结果，该meta分析共包含687个研究结果，研究对象为不一定存在肺水肿的择期外科术后患者，平均EVLW为7.3ml/Kg（95%可信区间6.8-7.6）。 此外，日本一项大样本尸检研究（样本量1688）提示EVLW高于9.8ml/Kg为肺水肿诊断的最佳阈值，而且EVLW高于14.6ml/kg的阳性预测值为99%。 Sakka 等研究人员的一项里程碑式研究结果显示ICU初始EVLW程度与死亡率相关，阈值为14ml/Kg。一项系统评价及最近一项大规模研究也清晰论证了EVLW与预后之间的关系。 日本一项多中心研究（192例ARDS）显示EVLW的变化值（最初48小时内EVLW的降低）与ARDS 28天生存率相关。最近中国一项回顾性研究结果提示初始复苏后的48小时内EVLW最大值是感染性休克患者28天死亡率的独立预测因子。感染性休克患者初始液体复苏后EVLW最大值越大，正平衡液体量越多，死亡率越高，其阈值为12.5ml/Kg。因此，临床工作中ARDS诊断不仅仅依赖初始EVLW绝对值，变化值也很重要。 有专家提出，研究证据显示EVLW高于10ml/Kg是一项重要标准应被纳入未来ARDS诊断标准中。相关病理及临床研究结果均提示EVLW高于10ml/Kg即为异常EVLW，高于15ml/Kg提示重度肺水肿。通过监测EVLW，临床医师可床旁、客观、精准地评估肺水肿初始严重程度及随后相对变化，从而不断调整治疗策略。 临床工作分析肺水肿病因时，尤其涉及液体管理策略时，除EVLW外，PVPI监测同样需要考虑。高通透性患者进一步补液可能加重EVLW累积。根据EVLW与肺血容量关系，PVPI可以计算出来。若EVLW增高，PVPI正常，为单纯心源性肺水肿。若EVLW、PVPI同时增加，则存在渗透性肺水肿。 Groeneveld and Verheij 等研究人员证实在肺炎或肺外因素所致ARDS的机械通气患者中肺血管损伤与PVPI升高相关。Monnet等人研究结果提示PVPI有助于区分静水压性与渗透性肺水肿，阈值为3。日本一项大规模、前瞻性、多中心得出相似结果，PVPI 2.6-2.85更倾向于诊断ARDS（特异性90%-95%），低于0.75可除外ARDS（特异性95%）。最近其他研究结果表明通透性正常的肺水肿，所有研究对象PVPI均低于2或3。综上所述，PVPI低于2可能提示肺血管通透性正常，低于3可能提示通透性增加。 肺水肿诊断流程 综合现有研究结论本文提出肺水肿诊断流程（图2）。EVLW高于10ml/Kg即可诊断肺水肿。高于15ml/Kg提示重度肺水肿。而后进一步评估PVPI进行定性诊断。PVPI低于2,可能提示肺血管通透性正常，更多提示心源性肺水肿。PVPI高于3（伴EVLW高于10ml/Kg）提示渗透性肺水肿或ARDS。PVPI高于3且EVLW高于15ml/Kg提示重度ARDS。需要指出的是，即使初始EVLW及PVPI较高提示较高死亡率，若参数很快改善（尤其第一个48小时之内）可能提示预后较好。  ARDS及其他疾病EVLW及PVPI评估的临床应用 全球ARDS研究领域中监测EVLW及PVPI研究很多。例如最近一项评估ARDS潜在的治疗措施（包括预实验）的研究。当前EVLW/PVPI评估不仅限于肺水肿、脓毒症、脓毒性休克及胰腺炎的患者，烧伤、肺部手术（动脉内膜切除术）、肺移植以及心脏骤停综合征等疾病状态同样适用。监测EVLW及PVPI临床适应症可能因此越来越广泛。 跨肺热稀释法局限性 跨肺热稀释法的局限性如下：重要分支血管梗阻及局部肺损伤，临床医师解读参数时需要综合考虑。EVLW数值、氧合指数、PEEP水平都可能影响EVLW评估。有人担心体外肺脏支持技术（ECMO）可能会影响其准确性及精确性，事实上ARDS患者单侧颈内静脉双腔管路的跨肺热稀释技术不会影响血流动力学监测。其他局限性在其他文献中已被详细阐述。 结论 EVLW及PVPI可量化确诊ARDS、评估其严重程度、辨别其本质。一些病理及临床研究也进步验证了以EVLW为基础的标准：EVLW高于10ml/Kg即诊断肺水肿，高于15ml/Kg代表严重程度更高。PVPI低于2代表肺血管通透性正常，高于3提示通透性增加。EVLW及PVPI有可能会被纳入未来的ARDS诊断标准中。EVLW及PVPI监测为未来ARDS临床实践及研究开辟了一个新方向。 |
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