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作者：hongwei2000 来源：蒲公英 很长时间没写了，越来越懒；再加上最近政策频出，虽然时有报怨，但总写多少批判也不太合适，所以慢慢就放弃了。而伴随着老词新出，PDE又被大家重新关注起来，看看这几天网上并没有更多的解释出来，就提笔再写一篇。 其实PDE这个词真是一个老词，在ICH Q3C、Q3D、M7中都有利用，之所以再受关注，是因为刚刚欧盟出台清洁验证解读，传统的千分之一和10ppm的限度不再被接受，而只保留了国内最被忽略的安全性标准，即PDE法计算残留限度。 那么PDE怎么才能得到、都会在哪些地方应用、又是怎样被我们有效利用呢？下面我将从以下几个方面做个简单介绍。 1 、PDE的计算 曾几何时，大家某些文献、指南使用一个计算公式，用LD50计算PDE，甚至在最新版GB/T-2018中连标题都是按照半数致死法计算清洁验证残留限度，不得不说其影响力有多大。我曾多次在论坛里批判这种计算方法：PDE针对的是起作用，可以认为是一种有效性；而LD50是一种毒性，属于安全性范畴，二者没有必然联系，如果说有，那也是后者一定大于前者。而且，任何药品，其起效剂量到毒性剂量的跨度都是不同的，这才有窄窗口药品之说，试想，地高辛的安全/起效比值与维生素C相比，会是怎样一个天壤之别。好在这次欧盟明确了，使用LD50计算PDE是不充分的，也算是为我正名了。 其实这个PDE的计算公式大家很容易查到，在前面说的ICH指南中都有提到。有人说，那是给残留溶剂用的，我只想说，那是给所有你想控制的成分用的，无论是“药”还是杂质。下面我就给大家简单介绍一下： 图1 解释： PDE：PermissibleDaily Exposure，可接受的每日接触量 NOEL：No-Observed-EffectLevel，没有观察到的（最大）有效水平。即，在各种毒理试验中，选取一系列量的样品分别进行试验，NOEL为没有检测到有效性的最大的量，相当于检出限以下的最大量；如果没有NOEL，也可以使用LOEL（Lowest-Observed Effect Level），即相当于检出限。举个例子： 看这一段，一个为期两年的致癌研究，雌性大鼠乳腺癌的LOEL为600mg/kg/天，而雄性大鼠肿瘤的NOEL为240mg/kg/天，雌性和雄性小鼠肿瘤的NOEL为600mg/kg/天。根据这些数据，我们就可以分别用大鼠和小鼠计算出不同的PDE了。 Weight Adjustment：考虑安全因素，一般选择50kg，对于特定的人群，可以考虑使用60kg或70kg。 F1：为实验动物物种差异系数，其中大鼠为5，小鼠为12，狗为2，兔为2.5，猴为3，其他动物为10。 F2：为个体差异系数，固定为10。 F3：为时间系数。持续半个生命周期（啮齿类动物和兔一年，猫、狗和猴七年研究） 为1；覆盖整个器官形成阶段研究的为1；啮齿类动物六个月或非啮齿类动物三年半的为2；啮齿类动物三个月或非啮齿类动物两年的为5；短期的为10。 F4：为严重毒性系数。与母体毒性相关的胎儿毒性研究时为1；与母体毒性无关的胎儿毒性研究时为5；具有母体毒性的致畸作用的研究时为5；无母体毒性的致畸作用的研究时为10。 F5：LOEL系数。当采用LOEL时，为10。 那么我们以上面的雌性大鼠乳腺癌为例计算的PDE时，LOEL为600mg/kg/天，体重为50kg，F1为5，F2为10，F3为1，F4为1，F5为10。 图2 同理，可以计算出来小鼠和大鼠相对于肿瘤的PDE值。 2、NOEL与LOEL数据的来源 上面的NOEL和LOEL数据来自于FDA官网上查到的FAMVIR® famciclovir tablets的使用说明书。对于活性成分来说，现在国内外说明书格式都在标准化（中药说明书不说了），美国上市的药品说明书第13项为毒理学研究内容，此部分内容列举了各种致癌、致畸、致突变、生殖等试验数据，就有了各种不同毒性的NOEL和/或LOEL数据。 如果很不巧，你没有查到国内外相关产品的说明书，或者说明书中没有相关的研究工作。如果你的产品不是非常早上市的产品，那么在你的注册申报资料中会有一部分药理、毒理学资料，即使你们是仿制药没有做过试验，也要提供药理毒理的文献或综述资料，也可能会有相应的数据。 如果仍然没有这样的数据，还有三种方法查找，一种是查找相关产品或物质（例如杂质）的MSDS，第11项毒理学信息，可能会有相关的数据，例如如下是Gabapentinn USP RS的MSDS第11项的内容： 图3 第二种方法，就是查找相关产品的毒理学文献资料，当然如果可能的话，最好原研单位的文献资料。 第三种方法，当然就是自己或第三方做相应的毒理学资料了，这种一般是根本没有任何数据可查的新杂质，而且这种杂质在工艺中很难去除，超出了ICH杂质的限度要求，只能试图制订更宽松的标准时。 3、PDE的应用 PDE我们一般可以在以下几种情况下应用到： 1） 设备清洁残留限度制订 就是最前面所说的内容，当A产品生产完成后，需要考虑在B产品中的残留量，应确保患者在最大用药剂量下，A产品在B产品中的残留量应不超过A产品的PDE值，反过来计算到设备上单位面积下的A产品相对于B产品的清洁残留限度值。 2） 杂质限度 前面提到了，某一个产品（一般指新药）研发时，某特定杂质超出了ICH Q3/M7的限度要求，除去这个杂质或降低到Q3/M7的水平是不可能的或代价非常高，那么此时就可以根据这个杂质的PDE（查到或试验结果）除以产品的最大日服用剂量，得出相关产品的安全限度值，进而制定一个可行的限度值。 3） 生产环境残留物限度 根据吸入/皮肤接触的PDE值，和在环境中滞留的时间，可以计算出环境中特定残留物的可接受限度。 4 、 PDE的有效利用 可能我们已经习惯于使用Worst Case作为限度标准，例如在清洁验证中使用矩阵法，选择最小值作为标准。这样一是有可能造成成本的浪费，二是过低的限度本身对检验方法也是一种挑战。 事实上，我们可以有效地放宽这种限度。例如： 1） 一个产品，你有N个不同PDE计算结果，但不一定每个PDE值都是有效的，例如你的产品都是口服固体制剂，那么注射、吸入等给药途径的PDE值实际上就是无效的。 2） 对于清洁来说，如果你的B产品是一个短期服用的产品，那么A产品的长期毒性数据也是没有意义的。 3） 对于清洁来说，如果你的B产品是一个专供男性服用的产品，那么A产品的胎儿毒性数据也不需要考虑。
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