黑热病引起噬血细胞综合征1例并文献复习（2017）【病例再现

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)也称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,是一种由多因素造成人体免疫系统,尤其是淋巴细胞和组织细胞的异常活化,继而引起严重的细胞因子风暴,从而导致全身高度炎性反应的状态。HPS患者的临床主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、凝血障碍、淋巴结肿大、皮疹和黄疸等,是一种极其罕见的疾病。HPS病因复杂,可由感染、恶性肿瘤、自身免疫病等引起,常是某种疾病的一组临床症状群,病情凶险,病死率高。因此,及时发现病因,对因治疗尤为关键。由黑热病引起的HPS少有报道,并且误诊、漏诊率较高。现将我院收治的1例由黑热病引起的HPS病例报告如下。

1 病例资料

患者,男,60岁,农民。因间断发热4个月于2013年7月16日就诊于我院,现病史:4个月前无明显诱因出现发热,体温最高39.0℃,伴寒战、乏力,夜间为重,就诊于新乡医学院附属医院,查血常规示白细胞低、血小板减少,行骨髓像检查结果示大致正常。自身免疫性疾病、伤寒、布氏凝集试验、PPD、疟疾及肿瘤等相关检查未见异常。给予抗感染及退热等治疗,体温可维持正常3d,但易反复。

2013年6月底就诊于郑州大学一附院查血常规:WBC 2.0×10⁹/L,Hb 120g/L,PLT 52×10⁹/L,骨髓像:骨髓增生尚活跃, 粒∶红=6.62∶1.00,粒系增生尚活跃,晚幼粒细胞上述比例减低,分叶核细胞比例增高,胞质颗粒粗重,红系增生活跃,形态正常;全片可见巨核细胞7个,血小板散在可见。C反应蛋白96.47mg/L,红细胞沉降率26mm/h,甘油三酯3.14 mmol/L,铁蛋白1742.6ng/ml。EB病毒DNA 2.47E+04copies/ml。PET-CT未提示肿瘤。诊断为HPS(EB病毒相关性),给予阿昔洛韦针、甲泼尼龙针及环孢素A胶囊治疗。2015年7月14日给予依托泊苷针0.2g化疗。

个人史: 2012年3至10月在山西省长治市某河堤上工作并居住,既往史、婚育史及家族史无特殊。2013年7月16日入我院后查血常规:WBC 1.84×10⁹/L,Hb 105g/L,PLT 88×10⁹/L,肝功能示:白蛋白23.3g/L,球蛋白37.9g/L,余正常。甘油三酯1.36mmol/L,免疫球蛋白IgG偏高,余正常。血糖11.63 mmol/L。胸部CT及心电图检查无异常。按上级医院医嘱(参考HPS-2004方案)继续应用阿昔洛韦、甲泼尼龙(80 mg/d)及环孢素A(200 mg/d)治疗。给予依托泊苷针0.2g化疗2次。2015年7月25日复查血常规:WBC 0.78×10⁹/L,Hb 92g/L,PLT 67×10⁹/L。患者白细胞减少,再次粒细胞缺乏,考虑:(1)HPS病情未缓解?(2)化疗致骨髓抑制?为了解情况行骨髓穿刺及骨髓活检。骨穿结果:骨髓中可见利什曼原虫(图1中箭头所示),请传染病医院医师会诊后确诊黑热病,立即转入传染病医院,应用葡萄糖酸锑治疗,后随访治愈出院。2013年10月6日复查骨髓正常,多次随访一般情况良好。

a:利什曼原虫散在分布;      b:利什曼原虫成堆可见

图1 患者骨穿结果

2 讨论

HPS在1979年由美国首次报道,是在遗传性或获得性的免疫缺陷基础上发生的过度炎症反应。本病累及多器官,不是一种独立的疾病,而是一组临床综合征,表现为高热、全血细胞减少和脾脏肿大,实验室检查可见脂类代谢异常、凝血障碍、骨髓噬血现象等。本病病因复杂,王晶石等报道了38例HPS,其中确诊为家族性HPS 1例(2.63%),与感染性疾病相关14例(36.84%),与肿瘤相关10例(26.32%),与风湿免疫系统疾病相关7例(18.42%),病因不明6例(15.79%)。卢愿等报道了22例HPS,感染相关性11例,其中EB病毒相关性7例(31.82%),1例为家族性HPS,4例与恶性病相关,6例病原不明。

目前临床上HPS的诊断仍根据2004年HPS诊断标准,满足以下2条中任意一条,诊断即可成立:

第一条:患者经分子生物学检查明确存在家族性/已知遗传缺陷(已知的HPS遗传缺陷包括PFR1、UNC13D、SH2D1A、RAB27A、LYST以及STX11等)基因突变即可确立诊断。

第二条:以下8条指标中符合5项可诊断为HPS:

(1)发热:持续>7d,体温>38.5℃;

(2)脾大(肋下≥3cm);

(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系):Hb<90g><><120g><>10⁹/L,中性粒细胞<>10⁹/L,且非骨髓造血功能减低所致;

(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症:空腹甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5g>

(5)在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞;

(6)NK细胞活性降低或缺如;

(7)铁蛋白≥500μg/L;

(8)sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高≥2 400 U/ml;乳酸脱氢酶增高也提示HPS诊断。

本例患者有发热、脾大、血细胞减少、高甘油三酯血症、铁蛋白显著升高,符合(1)(2)(3)(4)(5)(7),并且患者EB病毒拷贝数明显升高,考虑EB病毒感染引起HPS合理,治疗上按HPS-2004方案应用阿昔洛韦针抗病毒,并应用甲泼尼龙针、环孢素A胶囊、依托泊苷治疗,虽体温正常,但经治疗仍粒细胞缺乏。再次行骨穿发现杜氏利什曼原虫,诊断为黑热病,经锑剂治疗痊愈。

黑热病又称内脏利什曼病,是以白蛉为传播媒介、由杜氏利什曼原虫引起的地方性传染病。据文献报道,目前我国黑热病疫情主要分布在甘肃省陇南地区、新疆喀什地区、四川省川西北地区、陕西、山西和内蒙古6省。临床表现以长期不规则发热、进行性脾脏肿大,全血细胞减少,免疫球蛋白升高为特征。康兴等报道了86例黑热病,不规则发热伴贫血占100%,乏力、纳差、消瘦、腹胀占83.7%,淋巴结和肝脾均肿大占58.1%,脾肿大占100%。该病症状不特异,误诊率高,康兴等报道的86例黑热病中,误诊26例(30.23%),误诊为淋巴瘤10例,伤寒8例,结核7例,疟疾1例。张鹏等报道了187例黑热病,其中3例误诊为HPS。黑热病的确诊需要病原学诊断,通常要找到利什曼原虫才能确诊,骨髓涂片、染色、镜检是临床上最为常用的诊断方法,淋巴结活检、脾穿刺临床较少用。

该例患者为安阳市近53年来诊断的第1例黑热病,考虑与近1年在山西省某河堤上工作和生活有关。患者初诊时辗转多家医院,2次行骨髓穿刺,并未发现利什曼原虫,考虑在黑热病早期阶段骨髓中可能不易发现原虫,但不排除因实验人员经验不足将成簇的利什曼原虫误认为散在或成簇的血小板。黑热病为地方性疾病,在新疆喀什等地区多见,在中原地区十分罕见,实验室及临床均缺乏经验,并且早期的临床表现无特异性,易造成误诊及延误诊断。

本例初诊为HPS,但未能及早明确病因,对因治疗,主要与诊治过程中未能及时获得病原学依据有关。总之,临床接诊以发热、肝脾增大、全血细胞减少为主要表现者,掌握流行病学资料尤为重要,并且对于治疗效果差的患者应多部位行骨髓穿刺,以减少误诊、误治。

（文章来源：  2017：30；1  临床血液学杂志 武永强等 参考文献略）