|
本文原载于《中华临床感染病杂志》 2019年第5期 患者女，29岁，2018年10月20日因'间歇性发热12 d'收入我院。患者自诉无特殊病史及家族遗传病史。10月8日开始出现发热，体温最高41℃，伴纳差，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰不适，自服退热药物(具体不详)效果不佳。10月11日就诊于当地医院急诊科，血常规：白细胞3.9×109/L，中性粒细胞占比0.627，血红蛋白137 g/L，血小板23×109/L，C-反应蛋白154 mg/L；生化：丙氨酸转氨酶(ALT)34 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)69 U/L，肌酐63 μmol/L，胸片示双下肺散在渗出影，考虑肺部感染，予左氧氟沙星抗感染治疗3 d，效果不佳，仍间断高热，体温波动于39～41℃，并出现上腹疼痛，伴有恶心、呕吐，伴尿色加深。遂住院查血常规：白细胞4.8×109/L，中性粒细胞占比0.605，血红蛋白91 g/L，血小板33×109/L；生化：ALT 136 U/L，AST 148 U/L，肌酐74.5 μmol/L；骨髓细胞学可见噬血现象；考虑'噬血细胞综合征(HLH)'，予丙种球蛋白10 g/d，2 d，并予复合青霉素4.5 g，12 h/次，5 d抗感染治疗，患者体温逐渐恢复，但出现尿量减少，约200 mL/d，肌酐升至368 μmol/L，10月19日转至我院急诊科，查血常规：白细胞4.10×109/L，血红蛋白64 g/L，血小板50×109/L；生化：ALT 71 U/L，AST 71.3 U/L，肌酐569 μmol/L，甘油三酯3.59 mmol/L；凝血功能：纤维蛋白原1.42 g/L；铁蛋白1 989 ng/mL；胸部CT：双肺双侧胸腔积液；腹部CT：肝脾肿大，腹盆腔积液。遂以'HLH？肺部感染，急性肾功能不全'收入重症监护室。进一步完善自然杀伤细胞(NK)活性、可溶性CD25(sCD25)检查，结果回报示：NK细胞活性18.23%，sCD25 21 574 pg/mL，患者HLH确诊。10月21日，予甲强龙联合丙种球蛋白治疗，同时予持续床旁血滤对症支持治疗，但患者仍间断高热。完善检查寻找导致HLH原发病因，结果回报CD107a、Munc13-4、信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SAP)、X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)等原发性HLH相关蛋白未见异常表达，PET-CT未发现脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高病灶，抗可溶性抗原(ENA)抗体谱、抗核抗体(ANA)谱、免疫球蛋白＋补体等风湿系统检查均为阴性，人类疱疹病毒(EB)DNA(全血＋血浆)、EB病毒淋巴细胞亚群检测均未见异常。遂再次追问患者既往病史及个人史，患者补充说明入院前1个月曾有尼日利亚游玩史，并于尼日利亚当地游玩期间存在蚊虫叮咬病史。结合患者旅游史进行疟疾检查、黑热病抗体、出血热抗体、布氏杆菌抗体、杜氏利是曼原虫、钩端螺旋体抗体、登革热抗体等传染性疾病筛查，并再次行骨穿，完善骨髓细胞学检查。结果回报疟疾筛查疟原虫检测阳性，疟原虫涂片可见疟原虫，根据形态学考虑为恶性疟原虫感染，骨髓细胞学检查同样找到疟原虫环状体，后借阅患者当地医院骨髓细胞学涂片同样可见疟原虫环状体。确认HLH原发病因为疟疾感染。予蒿甲醚联合双氢青蒿素哌喹片抗疟治疗，治疗2 d后患者体温控制，治疗1月后相关指标恢复，好转后出院。 讨论 HLH是一种免疫介导的危及生命的疾病，分为原发性HLH及继发性HLH。原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，目前最新的研究观点根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒驱动型HLH[1]。继发性HLH与各种各样的潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病[2]。感染继发的HLH最常见于病毒感染，如巨细胞病毒，EB病毒、单纯疱疹病毒。此外，细菌感染、寄生虫、真菌感染以及原虫感染导致的HLH也有相关报道[3,4]。细菌感染包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、结核分枝杆菌、布氏杆菌等均可诱发HLH，疟原虫引起HLH也偶有报道，疫区接触史对疾病的诊断有重大的指导意义。本病例HLH原始诱发因素即为恶性疟，且患者存在疫区接触史。 疟疾是虫媒传染病，通过携带有疟原虫的雌性按蚊叮咬人体而感染的寄生虫病。感染人类的疟原虫有4型，即间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫，主要流行于热带和亚热带。典型的临床表现为周期性发作寒战、高热，继而大汗淋漓而缓解，反复者可伴有贫血和肝脾大；恶性疟容易并发脑型疟等凶险发作和并发黑尿热、急性肾衰竭。外周血或者骨髓涂片找到疟原虫是确诊的金标准。其发病机制为当雌性按蚊叮吸人血时，感染性子孢子注入人体，进入干细胞，经由裂殖体、裂殖子大量增殖涨破干细胞，释放大量裂殖子，部分为巨噬细胞吞食，部分侵入红细胞，当裂殖子涨破红细胞，红细胞碎片、裂殖子、疟色素及其他代谢产物释放入血液循环，诱导宿主产生一系列的促炎细胞因子及趋化因子，如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-12、转化生长因子-β1(TGF-β1)等[5]，从而导致细胞毒性T细胞和巨噬细胞活化，最终导致HLH的发生。 根据HLH-2004共识，原发性HLH的治疗应包括地塞米松、依托泊苷、环孢菌素和对于中枢神经系统受累的患者给予鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松，疾病缓解后衔接异基因造血干细胞移植[6]。目前研究发现，对于继发性HLH特别是EB病毒相关性HLH应用DEP挽救方案可获益[7]。HLH-1994方案及DEP方案均包括细胞毒类药物，细胞毒类药物可有效抑制炎性因子的产生、选择性抑制活化的T细胞[8]，以及诱导细胞凋亡的正常化，从而补偿HLH患者的细胞毒缺陷[9]，是HLH治疗的关键，对于成人EB病毒相关性HLH越早使用细胞毒药物则预后越好[10]。HLH-1994方案中的细胞毒药物依托泊苷可选择性地去除过活化的T细胞，抑制单核、巨噬细胞的活化，从而减少炎症因子风暴的产生，在不影响静止期和记忆T细胞的情况下控制HLH，此作用机制完全不同于皮质类固醇的免疫抑制作用和丙种球蛋白的免疫调节作用[11]。但本例患者并未使用细胞毒药物，仅使用针对原发病因的抗疟药物得到完全缓解。2019年成人HLH专家共识中指出细胞内感染诱导的HLH，如结核杆菌感染、利什曼原虫感染或立克次体病无需应用HLH-1994方案免疫抑制治疗，而对特异性的抗菌药物治疗敏感[12]。Ay等[13]报道的1例利士曼原虫诱发的HLH在使用脂质体两性霉素B后得到治愈。继发性HLH寻找原发病因对于指导治疗是重中之重，真菌[14]、结核分枝杆菌[15]、肠球菌[16]、登革热病毒[17]等感染引起的HLH，在积极控制原发病后HLH常常可以治愈。这提示对于存在明确感染诱导因素的HLH，如疟疾相关HLH，仅使用针对原发病因的特殊治疗去除原发病因后HLH可得到治愈。 此外，恶性疟感染机体后可出现高热、血细胞减少、脾大等一系列与HLH相似的临床表现，同时由于我国并非疟疾好发地区，临床工作中对于骨髓细胞中疟原虫环状体的认识较少，也给疾病诊断带来了困难。本例病例中追溯外院骨髓细胞涂片可见疟原虫环状体存在，但因对该疾病缺乏足够的了解并未及早识别；同时本例患者因个人因素有意隐瞒旅游史，更增加了临床诊断工作的困难。因此，对于诊断困难病例，需反复确认有无特殊个人史，同时反复骨穿有其必要性。此病例在明确病因后积极开始针对疟疾原发病的治疗，同时联合甲强龙、丙种球蛋白控制HLH'炎症因子风暴'，经过抗疟治疗、抗炎治疗及对症支持治疗后，疟疾治疗有效，同时HLH病情缓解。综上所述，疟疾感染可诱导HLH发生；疟疾相关HLH无需细胞毒药物可治愈；继发性HLH病因筛查是治疗的关键，明确病因，控制原发病后，HLH病情可得到控制；对于原发病诊断困难的HLH患者，反复骨穿可能为疾病诊断带来转机。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参 考 文 献
|
|
|
