【华西检验案例】危及生命的噬血细胞综合征

 作者：四川大学华西医院实验医学科  苏真珍 苗强 张君龙

患者男性，21岁4月，因“发热1+周”入院，其主要病史特点如下：

1、青年男性，起病急，病程短。

2、现病史：患者入院前一周受凉后出现发热，体温最高39.9℃，伴畏寒发冷、咳嗽咳痰、食欲减退，痰呈白色泡沫痰，无头晕头痛、恶心呕吐、胸闷胸痛、心慌心悸、肌肉酸痛、四肢关节疼痛、腹痛腹泻等不适，无皮疹、口腔溃疡、光过敏、雷诺现象，就诊于当地医院，予以抗感染治疗后仍反复发热。遂来我院就诊。

体格检查：T：38.6℃，P：112次/分，R：30次/分，BP：99/53mmHg.

患者神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，其右锁骨上方可触及多个肿大的淋巴结。颈静脉正常。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音。腹部无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。

3、既往史：曾有运动诱发哮喘的病史。余无特殊。

主要实验室检查结果：检验医学网

血气分析示pH为7.48，PCO₂为38mmHg，PO₂为78mmHg。EB病毒DNA 2.94×10⁵copies/ml。免疫全套示抗核抗体＋（1:100，斑点型），RF29.60 IU/ml。外周血涂片未见明显异常细胞。输血前全套、肿瘤标志物、疟原虫、血吸虫、棘球蚴、TB-IGRA、甲戊肝、CMV-TORCH未见明显异常。

胸部CT检查示：双肺散在少许条索灶，双肺下叶为著，多系炎症；右肺上叶小结节，多系炎症；右锁骨上及纵膈内有多发的肿大淋巴结，双侧胸腔内存在少量的积液；心脏未见增大。

腹部彩超示：肝脏长大伴实质密度弥漫性减低，脾脏未见明显异常。

入院后对其进行呼气末正压通气、抗感染、保肝、祛痰、调脂、对症支持等常规治疗。肺部症状减轻，但患者仍间断发热，出现上腹部疼痛。

题目

1、该患者检查结果中铁蛋白明显增高，下列选项中可能与铁蛋白增高相关的因素有：（多选）

A、成人斯蒂尔病（still病）

B、恶性肿瘤

C、长期过量饮酒

D、大量输血

E、急性和慢性感染

2、根据患者现有症状体征、检查结果及治疗过程，初步诊断患者除考虑感染外，最可能的疾病为：（单选）

A、免疫缺陷病

B、实体肿瘤

C、自身免疫性疾病

D、血液系统疾病

E、其他

3、为确证患者所罹患疾病，可采取的进一步检查包括：（多选）

A、血液及骨髓培养

B、分子生物学基因检测

C、骨髓穿刺及活检

D、NK细胞和细胞毒性T细胞的功能学检查

E、PET-CT

F、可溶性白细胞介素-2受体检测

病案分析

患者为青年男性，以发热为首发症状，并有咳嗽咳痰，结合胸部CT很容易诊断为肺部感染；但患者同时有全血细胞减少、肝脏肿大等症状，且有明确的EB病毒感染，故急性白血病和EB病毒引起的淋巴瘤也有可能。

另外，患者抗核抗体阳性且CRP显著增加，因此还需要与自身免疫性疾病及其他非感染性炎症进行鉴别。患者无关节疼痛、肌肉酸痛、口腔溃疡、光过敏、脱发、全身皮疹等不适，故免疫性疾病可暂不考虑。患者经抗感染等对症支持治疗后，肺部症状改善，但仍有间断发热，结合全血三系减少考虑患者血液系统疾病可能性较大。

其次该患者临床表现中最为显著的特征是铁蛋白明显升高，该程度（8343ng/ml）的铁蛋白异常是巨噬细胞活化的重要标志。

后续检查发现白细胞介素2受体>7500U/ml，复查铁蛋白（入院第7天）为15830ng/ml，行骨髓穿刺涂片及活检，发现噬血细胞，结合形态及流式细胞检测未见其他异常，结合患者持续高热、血细胞三系降低、生化显示肝酶升高、高铁蛋白和甘油三酯、高LDH以及明确的EB病毒感染，最终该患者诊断为噬血细胞综合征（HLH）。

拓展

噬血细胞综合征（HLH）是一种危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征。HLH最常累及从出生到18个月大的婴儿，但也可以在任何年龄的儿童和成人中观察到。该病可呈家族性或散发性，多种破坏免疫系统稳态的事件均可诱发HLH。

大多数HLH患者呈多器官受累的急性病症。常见表现包括发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结肿大、神经系统症状、血细胞减少、血清铁蛋白水平较高和肝功能异常。HLH的首发症状常为不明原因发热，并有多器官受累。因此，HLH的初始症状和体征可能类似于一般感染、不明原因发热、肝炎或脑炎，容易被忽视，而错过及时治疗的时机。

我们推荐根据HLH-2004试验中所使用的HLH诊断标准进行诊断，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。

(1) 在分子水平识别出HLH相关基因突变，例如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A、BIRC4、LYST、ITK、SLC7A7、XMEN和HPS。对于儿童患者，需要记录纯合性或复合杂合性HLH相关基因突变。而对成年人来说，如果有与HLH相关的临床表现，杂合子可能就足以诊断HLH。

(2) 符合以下8条指标中的5条：

①发热：体温>38.5 ℃，持续>7d；

②脾大；

③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；

④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；

⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；

⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 ng/mL；

⑦ NK细胞活性降低或缺如；

⑧ sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。

答疑解惑

1、正确答案：A、B、C、D、E。

解析：2018年英国血液病学学会（BSH）发布了血清铁蛋白升高的调查和管理指南，目的是为血清铁蛋白升高患者的管理提供指导。其中概述了导致铁蛋白升高的原因如下表：检验医学网

血清铁蛋白水平极高的现象常见于HLH患者，尤其是儿童，这种现象对诊断该病具有较高的敏感性和特异性。有关研究报道，铁蛋白水平超过500ng/mL、5000ng/mL及10000ng/mL的患者分别占93%、42%和25%；铁蛋白水平的中位值为2950ng/mL。该范围内的血清铁蛋白水平在其他炎症性疾病儿童中非常少见，即便在其他综合征中出现，也常常是在铁过载综合征的情况下（例如多次输血的患者）。儿童中，血清铁蛋白水平>10,000ng/mL对诊断HLH的敏感性和特异性分别为90%和96%，而脓毒症、感染和肝衰竭时铁蛋白极少达到这一水平。

铁蛋白水平超过10,000ng/mL还可见于新生儿血色病或暴发性肝功能衰竭；然而，HLH患者sIL-2Rα和sCD163水平升高，以及存在血细胞减少和发热，可有助于排除其他可能的诊断。

虽然铁蛋白水平极高有助于提示存在HLH的可能，但铁蛋白水平较低（例如<500ng/mL）并不能排除存在HLH的可能性。HLH遗传性综合征患者偶尔可见相对正常的铁蛋白水平，即使在病情发作期间也有可能；在部分患者，高水平sIL-2Rα（即sCD25）与疾病活动性的关联比铁蛋白更密切。检验医学网

2、正确答案：D

解析：见病案分析。

3、正确答案：BCDF

解析：见病案分析。

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