感染相关性噬血细胞综合征

感染相关性噬血细胞综合征

近年来，随着对噬血细胞综合征研究的深入，对原发性噬血细胞综合征的发病机制有了较为全面的认识，但继发性噬血细胞综合征，尤其是感染相关性噬血细胞综合征的发病机制尚不明确。其发病机制可能与相关基因单核苷酸多态性及亚基因突变有关。感染相关噬血细胞综合征在临床中较其他类型噬血细胞综合征更为常见，且病情凶险，进展迅速，病死率高，早期诊断与鉴别诊断，及时及个体化治疗是成功治疗的关键。

噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一组由活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的临床综合征。 

感染相关性噬血细胞综合征（infection-associatedhemophagocytic syndrome，IAHS）是由感染因素引发的HLH。IAHS在临床中较其他类型HLH更为常见，日本一项全国性研究显示，90％儿童HLH属于IAHS。引起IAHS常见的病原包括EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒、真菌、细菌等，最近对利什曼原虫、恙虫病等自然源性疾病引发HLH的报道增多。其中以EB病毒最为多见，有文献报道， 74％的儿童HLH与EB病毒感染有关。由于目前广泛应用的HLH-2004诊断标准缺乏特异性，导致IAHS诊断在临床实际工作中存在较大困难，因此寻找快速、简便且灵敏度及特异性高的指标是IAHS早期诊断及时治疗的关键。

一、IAHS的发病机制

IAHS的发病机制可能与家族性噬血细胞综合征（FHL）相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）及亚基因突变（Hypomorphic mutations）有关。目前认为HLH发病机制是由于自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的穿孔素依赖性细胞毒作用缺陷所导致的多系统炎症反应，高细胞因子血症是HLH最主要的病理特征。主要病理生理包括：①T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化；②细胞因子风暴的形成。而在全身炎症反应综合征（SIRS）及脓毒血症（Sepsis）、多器官功能障碍综合征（MODS）等严重感染性疾病的发病机制中同样存在高细胞因子血症及炎症因子风暴。而且在临床中，部分IAHS患者经过及时有针对性抗感染、免疫球蛋白应用、血浆置换及对症治疗后，并未完全行HLH一2004推荐的治疗方案，病情可得以控制。因此，推测IAHS和SIRS、Sepsis可能有相似或共同的发病机制。近年来研究认为，IAHS可能与FHL相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）及亚基因突变有关。Castillo等提出，穿孔素基因中核苷酸碱基的无义突变及移码突变可能导致穿孔素表达及CTL细胞毒作用的部分缺失，而非完全缺失，但此时穿孔素尚能满足机体需要，当遇到强烈的免疫及感染因素刺激时会诱发HLH的发生，其发生途径与FHL类似。Kejian等在对成年发病型家族性噬血细胞综合征相关基因检测分析时，发现14％的成年发病型FHL患者存在PRFl、MUNCl3-4和STXBP2基因错义突变及剪切位点片段的变异。在成年发病型FHL患者体内，虽然NK及T细胞功能降低，但残留的部分功能可能很多年内防止HLH的发生。当遇到病毒感染及其他环境压力时，亚基因突变在HLH发病过程中起重要作用。

IAHS可能与SIRS、脓毒血症有相似的发病机制，或者IAHS原本就不是一个独立疾病，而是SIRS或Sepsis等炎症反应的特殊表现或终末阶段。穿孔素基因单核苷酸多态性及亚基因突变导致机体对HLH易感性，在感染等诱发因素下IAHS沿着与FHL相似的途径发生。此外，Kogawa等在对FHL患儿进行基因研究时发现，同期检测的4例EB病毒感染的继发性HLH患儿没有存在相应的基因突变，但其NK细胞所占比例明显下降，且NK细胞活性的降低主要是由于NK细胞的数量减少造成的。认为继发性HLH可能存在NK细胞数量减低，受感染细胞和免疫效应细胞数量的不平衡导致其杀伤活性降低，最终也表现为无法控制的过度炎症反应。而NK细胞减少可能与基因单核苷酸多态性有关。IAHS病因复杂，对其发病机制的充分了解还需对HLH的分子生物学进一步研究及临床医师经验的积累与总结。

二、IAHS的诊断

目前广泛应用的是国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准，HLH的诊断标准（表1）主要有两个，即受累基因的突变检查和临床表现及生物学指标的积分诊断（满足8条标准中的5条）。而IAHS的诊断除了满足8条标准的5条外，还应有病原学证据。但由于诊断标准缺乏特异性，全身炎症反应综合征、脓毒血症等严重感染性疾病亦可满足HLH诊断标准，导致HLH临床诊断较为困难，部分HLH患者在发病初期并不满足诊断标准，导致延误治疗，而严重感染等非HLH患者亦可满足HLH的诊断标准，这些患者将面临免疫抑制治疗及化疗风险。IL-2受体及NK细胞活性检测虽敏感性及特异性高，但目前我国大多数医院不能检测，且检测需要较长时间，有报道在脓毒血症等严重感染疾病中亦可出现IL-2受体增高及NK细胞活性下降。因此寻找快速、简便且灵敏度及特异性高的指标是HLH早期诊断及时治疗的关键。

血清铁蛋白（SF）检测快速简便，因此血清铁蛋白升高（＞500 ug／L）成为HLH诊断标准之一，但在炎症反应、感染或肿瘤时，因铁代谢紊乱亦可导致SF升高。Carl等对330例入院血清铁蛋白＞500 ug／L的患儿病因学分类，其中确诊为HLH 10例，入院血清铁蛋白中位浓度为5992 ug／L，最大清铁蛋白中位浓度为15830 ug／L，均明显高于休克等非HLH疾病，且铁蛋白变化速度比非HLH疾病快。当最大铁蛋白浓度＞10000 ug／L，对HLH诊断敏感性为90％，特异性为96％。而在＜1500 ug／L，其特异性不足60％。极高血清铁蛋白浓度可作为鉴别HLH及其他感染性疾病的指标。此外有文献报道，血清糖化铁蛋白百分比的降低在HLH疾病诊断中的灵敏度及特异性均高于总血清铁蛋白。但由于样本量少，有待大样本试验已进一步明确。徐晓军等通过对HLH患儿、感染患儿及健康患儿血清Thl／Th2细胞因子检测，发现INF-γ和IL-10明显增高，伴IL-6轻度增高对于HLH的诊断及其与脓毒症的鉴别具有重要意义。HLH细胞因子诊断标准：INF-γ＞100ug／L，IL-10＞60 ng／L，且IFN-γ水平高于IL-6水平。该标准对于HLH诊断的敏感度和特异度分别达到88％和98.7％。同时后续研究发现，对于疾病控制后再次出现发热的患者，细胞因子谱的检测有利于鉴别是疾病复燃还是合并感染。细胞因子谱的测定有望成为HLH诊断和鉴别诊断的较为理想的生物学指标。因此对于发热、肝脾肿大、血清铁蛋白极度升高的患者，特别是经抗感染治疗效果欠佳者，应高度怀疑HLH。若有条件，尽量行细胞因子谱检测，排除其他感染性疾病，为制定个体化治疗方案提供指导。

   三、IAHS的治疗

由于IAHS病因复杂、疾病轻重差别较大，对IAHS的治疗不应拘泥于HLH-2004推荐的治疗方案，应根据病情选择个体化治疗方案。部分病例可不需要行完整的HLH-2004方案即可达到治愈。而且早期化疗药物的应用可能增加机会性感染，增加病死率。最新HLH诊疗建议认为，对于继发感染的HLH应重点根据病因治疗原发病，在治疗基础疾病的基础上酌情使用HLH-2004方案。对于病情稳定、临床症状轻，积极抗感染及对症治疗的同时，可先加用糖皮质激素，如不能控制者可加用环孢素A（CSA）及依托泊苷（VPl6）。但有研究表明，EBV相关HLH，早期应用VPl6有利于改善预后。造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一能根治该病的方法，对于诱导治疗未缓解及复发病例，特别是EBV相关性HLH，应行异基因HSCT。在化疗期间支持治疗亦很重要，血浆置换成为HLH支持治疗重要措施，研究证实，血浆置换可有效控制病情，提高生存率。此外近年来，抗胸腺球蛋白（ATG）、CD20抗体、CD25抗体、CD52抗体等开始逐渐应用，治疗效果还有待进一步验证，尚未被作为常规药物应用。

感染相关性噬血细胞综合征的发病机制尚不明确，且临床表现复杂，部分病例进展迅速，病死率高。随着对HLH基因水平认识的不断加深及临床的不断发现经验积累，IAHS的诊断将更加快速、简便，为早期治疗及治疗方案的选择提供指导。

资料来源：

段帅克，陈音，徐学聚．感染相关性噬血细胞综合征最新研究进展．中国实用医刊，2015，42（8）：125-126．