|
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是由多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种临床综合征。 根据发病原因的不同，噬 HPS 分为原发性 HPS 和获得性 HPS 两大类。原发性 HPS 常见于 2 岁以内儿童，多伴有常染色体或性染色体遗传。获得 HPS 多见于成人，常继发于感染、恶性肿瘤、风湿性疾病、器官移植术后等，其中风湿性疾病相关 HPS 在获得性 HPS 中占有重要地位，也有人将其称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。风湿性疾病相关 HPS 在儿童最常并发于全身型幼年特发性关节炎（SJIA），成人中主要为系统性红斑狼疮（SLE）、成人斯蒂尔病，也可见于其他风湿性疾病如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化病等。现就国内外相关文献对风湿性疾病相关 HPS 进行综述。 1 发病机制 风湿性疾病相关 HPS 的确切发病机制尚未完伞阐明，主要发生在潜在疾病的早期或是活动期。可由风湿性疾病活动、继发感染或使用免疫抑制剂诱发。风湿性疾病相关 HPS 患者中巨噬细胞不受控制的过度活化与机体自然杀伤细胞杀伤功能缺陷有关。由于穿孔素和颗粒酶的低表达导致自然杀伤细胞和细胞毒性 T 细胞功能缺陷，自然杀伤细胞和细胞毒性 T 细胞不能彻底清除感染的细胞，即不能去除抗原刺激物的来源，持续的抗原刺激导致抗原趋化的 T 细胞增殖和活化，机体细胞免疫系统调节失控，活化的 T 细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使 Th1/Th2 细胞比例失衡，Th1 过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素 -γ、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（CM-CSF）等细胞因子，活化细胞毒性 T 细胞和巨噬细胞，细胞毒性 T 细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，导致疾病的发生。与其他类型 HPS 相比，风湿性疾病相关 HPS 中，促炎性细胞因子 IL-1β水平升高，IL-6、TNF-α浓度也高于其他类型。对于风湿性疾病相关 HPS，除了上述细胞因子风暴导致疾病发生外，可通过自身抗体介导和循环免疫复合物在骨髓造血细胞上沉积，造成其对吞噬细胞的易感性从而参与发病，狼疮活动即可诱发 HPS。 2 实验室检查 实验室检查可见两系或两系以上血细胞减少，血小板减少多出现在疾病早期，病情缓解时可见血小板升高．而病情恶化时血小板减少，故血小板的变化可作为反映疾病活动性的指标之一。铁蛋门水平异常增高（多＞10000μg/L），王旖旎等在病程中动态监测铁蛋白变化发现其水平高低与患者的即刻病情变化密切相关，随着病情的好转或加重，铁蛋白水平随之降低或升高，因此在治疗过程中动态监测铁蛋白水平有助于了解患者病情，指导进一步治疗。患者多出现肝功能受损，以天冬氨酸转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）升高最为常见，有实验表明死亡组和存活组患者 AST 水平差异有统计学意义，但丙氨酸转氨酶（ALT）的差异并不大，提示死亡患者组患者心肌和肝脏损害严重，累及线粒体，从而导致 AST 释放增多。其他常见实验室指标有自然杀伤细胞活性和纤维蛋白原水平降低及可溶性 IL-2 受体（sCD25）水平、甘油三酯水平升高。 Okamoto 等研究发现，高甘油三酯血症有助于成人斯蒂尔病并发 HPS 的诊断，其水平可随治疗有效而下降。患者病情活动期，红细胞沉降率（ESR）不仅不升高甚至下降为疾病的另一个实验窒特征，反映了纤维蛋白原降解导致的低纤维蛋白原血症和肝功能障碍程度，因此 ESR 下降可用于鉴别与风湿免疫相关 HPS 表现类似的其他炎症性疾病。 Kalyoncu 等研究发现，成人斯蒂尔病相关 HPS 患者血清维生素 B12 相对于对照组成人斯蒂尔病无并发 HPS 患者水平明显升高，在诊断该疾病中敏感性为 100%，特异性为 75%，因此维生素 B12 有可能成为成人斯蒂尔病继发 HPS 的重要诊断指标。王昭等发现在疾病早期噬血现象仅发生在部分患者，骨髓中没有噬血现象同样可以确立 HPS 的诊断，在排除的 16 例疑似患者中有 3 例在骨髓中见到了噬血现象，由此说明噬血现象并非该疾病所特有。 3 临床表现 风湿性疾病相关 HPS 患者多表现为原有疾病病情急性改变，出现与经典 HPS 大致相同的临床表现，如持续性不规则发热，两系或全血细胞减少、脾肿大、肝脏肿大及肝功能异常、呼吸系统症状、浅表淋巴结肿大（最常见于颈部及腹股沟淋巴结肿大）、黄疽、凝血障碍、浆膜腔积液、中枢神经系统症状、消化系统症状、泌尿系统症状等。其中凝血机制障碍、中枢神经系统症状、心脏受累在风湿性疾病相关 HPS 表现尤为显著，有助于该疾病的诊断。凝血机制障碍多表现为皮疹、皮肤瘀斑或出血点和消化道出血等类似于弥漫性血管内凝血（DIC）的表现。HPS 患者巨噬细胞在肝实质浸润引起的肝功能严重损害导致凝血因子缺乏，是引起凝血障碍的主要原因，也有研究认为凝血障碍可能与 TNF-α活性有关。中枢神经系统症状多表现为恶心、呕吐、精神状态改变、抽搐、癫痫、共济失调、意识模糊，严重者可进展为严重脑病和昏迷，Fukaya 等认为出现神经系统症状可能与白细胞和小神经胶质细胞分泌的细胞因子如干扰素 -γ、sCD25 及其他神经毒性因子有关。实验室检查多发现脑脊液改变，主要表现为细胞数目和（或）蛋白含量轻度或中度升高，约 40% 无神经系统症状的患者脑脊液也出现类似改变。CT 和磁共振成像（MRI）提示可能有大脑白质萎缩和钙化等。心脏损害如心包炎、心脏填塞等在风湿性疾病相关 HPS 患者中常见。少数患者可出现肾功能明显恶化，一旦出现预后极差。 4 诊 断 风湿性疾病相关 HPS 诊断困难，目前缺乏统一的诊断标准，在确诊原发病基础上主要依据 HLH-2004 诊断标准，分子生物学诊断符合 HPS（包括编码穿孔素的基因突变、基因 UNC13D 突变、STXI1、RARB27a 基因突变等）或者以下指标 8 条中符合 5 条即可诊断：①发热：持续＞7d，体温＞38.5℃；②脾脏肿大（肋缘下≥3cm）；③血细胞减少（外周血中三系中至少有两系以上减少）：血红蛋白＜90g/L（＜4 周的婴儿：血红蛋白＜100g/L），血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L 且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥自然杀伤细胞活性减低或缺失；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性 IL-2 受体（sCD25）水平明显升高。如果患者持续发热，抗生素治疗 2 周无效，同时伴有其他系统临床表现且无法用原发病解释，就可高度怀疑 HPS 的诊断。 2009 年美国血液病学者在 HLH-2004 诊断标准的基础上，做了适当的修改：（1）分子生物学诊断符合 HPS 或 X- 连锁淋巴组织增生综合征（XLP）。（2）以下指标 4 条中至少符合 3 条：①发热；②脾大；③血细胞减少（外周血中三系中至少有两系以上减少）；④有肝炎表现。（3）以下指标 4 条中至少符合 1 条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；②铁蛋白升高；③sCD25 水平升高（有年龄相关性）；④自然杀伤细胞活性减低或缺失。（4）其他可支持 HLH 诊断的指标：①高甘油三酯血症；②低纤维蛋白原血症；③低钠血症。风湿性疾病相关 HPS 的诊断符合以上诊断标准，但其临床表现和实验室指标亦具有特殊性，与其他 HPS 亚型并不完全一致，有学者针对风湿性疾病特点提出了自己的观点。Revelli 等对文献报道的 74 例全身型 JIA 伴发的 HPS 患者与活动性全身型 JIA 患者临床、实验室及组织病理学资料相比较，提出了全身型 JIA 合并 HPS 初步诊断指南：（1）实验室标准：①外周血血小板计数下降（＜262×109/L）；②AST 升高（＞59U/L）；③白细胞计数下降（＜4.0×109/L）；④低纤维蛋白原血症（＜2.5g/L）。（2）临床标准：①中枢神经系统异常（易激惹性、定向力差、嗜睡、头痛、惊厥、昏迷）；②出血（紫癜、黏膜出血、易发的淤斑）；③肝大（肋缘下 3cm 以上）。（3）组织病理学标准：骨髓穿刺提示巨噬细胞吞噬现象。（4）诊断原则：在活动性伞身型 JIA 基础上，满足至少 2 条实验室标准或任何 2、3 条或更多的临床、实验室标准。 幼年特发性关节炎（SJIA）相关 HPS 在儿童中最为常见，相对于成人风湿性疾病相关 HPS 患者具有特异性，其诊断标准也不适于成人。因此对于风湿性疾病相关 HPS 特异性诊断标准有待进一步探讨。 王昭等对确诊的 22 例获得性 HPS 患者实验室指标研究发现 100% 出现自然杀伤细胞活性降低及可溶性 IL-2 受体（sCD25）水平升高，因此自然杀伤细胞活性及可溶性 IL-2 受体（sCD25）可成为诊断疾病的重要实验室指标。铁蛋白水平是 HPS 诊断的一个重要指标，但由于其升高受很多因素影响，许多能够导致铁代谢异常的疾病会出现铁蛋白的升高，因此该指标在诊断 HPS 中的特异性并不高。Wang 等研究发现总血清铁蛋白水平≥500μg/L 时诊断继发性 HPS 的灵敏度为 77.3%．特异度 42.9%，而血清糖化铁蛋白百分比＜38.6% 时，则诊断继发性 HPS 的灵敏度为 86.4%，特异度为 71.4%。由此可见血清糖化铁蛋白的诊断价值明显优于总血清铁蛋白。 近年来，噬血性的巨噬细胞表型标记已经成为 HPS 的另一个研究焦点。CD163 分子特异性表达于单核巨噬细胞和内皮细胞表面，作为清道夫受体清除循环血液中血红蛋白。研究表明，CD163 通过介导清除血红蛋白调节血红素氧合酶 -1（HO-1）的表达发挥抗炎症作用，而过度的炎症反应是风湿性疾病相关 HPS 发生、发展的重要机制。Kirino 等发现，在风湿免疫相关 HPS 患者血清内出现特异性高铁蛋白水平同时伴 HO-1 水平升高，因此血清铁蛋白水平升高同时伴 HO-1 水平升高，在诊断风湿免疫相关 HPS 中成为更为可靠的特异性实验室指标，同时也可作为观察病情活动性指标。 5 治 疗 目前对于风湿性疾病相关 HPS 尚无统一的治疗方案，治疗包括 HPS 治疗和原发病治疗。由于某些治疗风湿性疾病的药物可诱发 HPS 的发病，因此患者一旦出现 HPS 则应停用该类药物。多文献报道风湿免疫相关 HPS 患者早期采取大剂量激素治疗多取得明显缓解。最近一项研究表明，在 21 例患者中使用单一激素治疗，其中 15 例患者病情缓解。文献报道对于激素耐药的患者，使用氟达拉滨联合地塞米松治疗病情可得到有效控制。 环孢素 A 对于治疗病情严重和激素抵抗患者疗效显著。环孢素是一种强效的免疫抑制剂，对 T 细胞有明显的抑制作用，皮质激素联合环孢索可控制高细胞因子血症，在治疗风湿性疾病相关 HPS 中有显著疗效，早期使用可降低患者病死率。如患者对以上治疗反应较差时，则推荐使用 HLH-2004 方案，诱导治疗为第 1～8 周，基本方案为依托泊苷＋地塞米松＋环孢素方案，诱导治疗结束后还有维持治疗。依托泊苷是细胞毒类药物，可抑制单核巨噬细胞系统，抑制病毒复制，促进细胞凋亡，是治疗的关键药物。若出现神经系统症状，可用地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射治疗，另外，口服或静脉注射地塞米松可通过血脑屏障，其疗效优于泼尼松龙。根据患者情况也可联合应用丙种球蛋白。有学者认为，血清铁蛋白≥10000μg/L 可能是紧急使用丙种球蛋白的一个指标。首都医科大学附属北京友谊医院采用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨为主的治疗方案，或加用丙种球蛋白，15 周总体生存率可达到 63%。由于风湿性疾病相关 HPS 患者凝血障碍常见，且与 TNF-α有关，有学者认为 TNF 抑制剂可用于治疗该疾病，但是，其也有诱发 HPS 的风险，主要为 TNF 抑制剂可增加感染从而致病，因此选择该药物时要更加慎重，密切检测患者血常规、肝功能及临床表现。 总之，风湿性疾病相关 HPS 疾病凶险，进展迅速，如果在早期得不到有效控制，患者预后极差，因此，早期积极有效地控制高细胞因子血症和积极治疗原发病是治疗 HPS 的关键。
|
