病例 : 发热、脾大、三系下降，你考虑过噬血吗？2017-07-29原创：急诊病例研讨会病例一： 患者，男，33岁。发热5天就诊。 5天前无明显诱因出现高热，体温最高39.4℃，伴畏寒，无寒战，无咳嗽，无盗汗，无头痛，无腹痛腹泻，无皮疹，二便正常。 既往史：无特殊。久居北京，否认疫区接触史、冶游史，否认饲养宠物，否认蚊虫叮咬史。否认过敏史。否认烟酒等嗜好。 查体：BP 99/46mmHg, HR106bpm, PO2 99% 神清，精神弱，轻度贫血貌，皮肤无瘀点瘀斑，心肺（-），腹软，肝肋下未及，脾肋下3指，双侧病理征（-） 化验检查 全血细胞计数、生化、凝血功能结果见图
贫血相关检查：RET% 2.92%，RET# 0.0867*10^6/uL 贫血组合-铁代谢: 血清铁蛋白38488ng/ml 直接抗人球（-） 急性相反应相关：CRP 19.93mg/L ESR 10mm/h PCT 0.525ng/ml 腹部彩超：脾脏厚约4.8cm，长径约18.1cm，肋下约6.6cm（左锁骨中线） 胸部 CT: 双肺小叶间隔增厚并多发感染，纵隔及双肺门多发肿大淋巴结。脾大。见图
青年男性，发热+脾大+三系减低+最为 striking 的表现血清铁蛋白38488ng/ml。 铁蛋白是体内铁元素的主要储存形式，通过参与调节铁代谢，影响机体的血红蛋白、肌红蛋白合成，线粒体氧化磷酸化过程以及过氧化物调节。因此血清铁蛋白的表达和分泌受多种因素影响。在炎症情况下，巨噬细胞分泌大量铁蛋白，是机体炎症反应程度的指标，同时，高水平的血清铁蛋白自身有强大的激活炎症反应的作用。高铁蛋白血症与感染、自身免疫病及恶性肿瘤相关。有研究提示血清铁蛋白高于15000ug/L同时出现发热、全血细胞减少、脾大和/或肝功能损害的成人患者中，高达86.89%的患者诊断为噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）。 HLH可分为原发性（家族性）及继发性两大类。家族性 HLH 一般在2.5岁前表现出明确临床症状。继发性 HLH 为一临床诊断，缺乏特异性诊断方法。 现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下8条中的5条可诊断： ①发热； ②脾大； ③血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L； ④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L； ⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据； ⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）； ⑦铁蛋白≥500μg/L； ⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL 患者常规检查结果已满足继发性 HLH 的临床诊断标准。 HLH 的根本病理生理异常为 NK 细胞介导的细胞毒作用缺失或下降；sCD25即sIL-2R 是重要的免疫抑制因子，可与活化细胞表面的 IL-2R 竞争结合 IL-2，与巨噬细胞（组织细胞）持续活化相关。因此进一步送院外机构行NK细胞活性及 sCD25 检测。 继发性 HLH 多由感染、淋巴细胞恶性肿瘤、自身免疫病、药物及造血干细胞移植诱发。 患者青年男性，既往体健，无皮疹、关节痛等表现，自身免疫病可能性不大，需行自身抗体检查，以排除。 患者自身抗体谱（-），基本排除自身免疫病。 感染，特别是 EBV、CMV 、细小病毒 B19与 HLH的发生密切相关。 感染相关检测 肺炎军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体抗原（-），G和GM（-） CMV(-)，EBV-DNA拷贝数 4.74E+03，细小病毒B19IgG （+）， TB-SPOT（-） 原发性EBV感染时，EBV 在 B 细胞内增殖；EBV-HLH患者，EBV 主要感染 T/NK 细胞，致其去功能化，并异常增生，产生高水平细胞因子诱导巨噬持续细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。 骨髓细胞形态学及流式细胞学检测（见图），未提示恶性细胞浸润
sCD25 38207pg/ml(<6400) NK活性14.27%（≥15.11%） 患者目前可诊断为 EBV 感染相关 HLH。 治疗：依据 HLH2004指南 VP16+地塞米松 阿昔洛韦等抗 EBV 特异性治疗对EBV-HLH 无效，不能改善预后。但确可降低病毒载量。 病例二 男，28岁，发热11天 现病史: 11天前无明显诱因出现发热，体温39.9℃，伴寒战，偶咳嗽，当地血常规：WBC 3.1×109/L，LY% 93%, HB 146g/L，PLT 144×109/L。无头痛，无皮疹，二便正常。 既往史：无特殊 查体：BP 110/50mmHg,HR98bpm,pO2 99%神清，精神弱，皮肤无瘀点瘀斑，心肺（-），腹软，肝肋下未触及，脾大，多发浅表淋巴结肿大
直接抗人球（+/-） 免疫：IgM0.297g/L ，β2MG 4.91mg/L 感染三项（-），感染四项（-），G和GM（-） CMV(-)，EBV 6.4E+03，细小病毒B19IgG （-），TBSPOT（-），ADV（-） 骨髓细胞形态：增生活跃，粒红巨三系增生，片中易见网状细胞，部分有吞噬现象
骨髓细胞免疫分型：淋巴细胞比例减低，CD4+/CD8+ 比值明显减低，CD8+细胞比例增高，NK细胞比例正常，但CD16+CD57+NK细胞比例减低 腹部彩超：肝内低回声（淋巴瘤？），脾内低回声（淋巴瘤？），脾大，腹膜后及左侧髂血管周围低回声（肿大淋巴结），腹水，胆囊缩小伴胆囊壁增厚，脾静脉增宽，右侧胸腔积液（少量）。 浅表淋巴结彩超：颈部、腋下、锁骨上、腹股沟淋巴结多发肿大 此患者符合继发性 HLH 诊断，在发现EBV DNA 拷贝数6.4E+03增高的同时，影像学提示淋巴瘤不除外。需进一步明确淋巴瘤诊断及分型。 EBV 是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症的发生密切相关。1964年由 Epstein 及 Barr 等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养培养中发现。研究显示全世界受 EBV 相关肿瘤影响的人口达到1%。 EBV-淋巴瘤-HLH 需针对淋巴瘤分型给予放化疗。 提示：临床出现发热+脾大+全血细胞减少的患者，行血清铁蛋白检测可缩小鉴别诊断的范围 |
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