MDT大咖秀 || 詹庆元教授：双肺实变阴影快速进展的连环真相

胸科之窗

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责任编辑：梅海豫，路希维

辛建保（武汉协和医院呼吸科）：

临床资料显示发热和肺部阴影快速进展，抗感染治疗效果不佳。既往史：有糖尿病史17年和2年前有病毒感染及T细胞受损的改变。查体除肺部体征及双下肢水肿外，余无异常。实验室检查方面：血常规中性粒细胞偏高、淋巴细胞偏低，酶学异常，凝血异常，血清铁蛋白异常升高， T细胞数量降低、细胞功能受损，但病原学方面未获得阳性结果。目前主要切入点是铁蛋白异常增高，铁蛋白增高可见于感染、肿瘤、组织坏死，当铁蛋白大于2000时，尤其是发热的患者，一般建议检验科稀释到终末浓度。在临床上，铁蛋白异常高，同时D～dima也很高，即使血细胞学没有明显改变，也需要密切注意噬血问题，文献也建议当铁蛋白大于1000时应注意排除噬血。该病例血清铁蛋白大于15000，该种情况临床上应注意噬血细胞综合征的排查和监测，尤其应结合D-dima和血小板的动态改变以注意DIC的发生。该病例需考虑是感染还是非感染，感染考虑什么，非感染有哪些原因可以导致肺部的类似改变。

卜学勇（深圳龙岗妇幼放射科）：

首次CT（9月6日），右肺支气管血管束增粗，右肺见自肺门沿支气管血管束向外周蔓延的实变影；左肺上叶呈大面积尖端指向肺门的楔形实变，内见含气支气管，稍显僵硬，内见小片状GGO区，实变区周围亦见GGO；心影无增大；双侧胸腔少量积液。11天后，双肺实变影范围明显增大，原左上肺实变内部GGO区消失，双侧胸腔积液增多（仍为少量），心影无明显变化；未出现空洞。从床旁胸片看，9月24日胸片肺部阴影较9月17日（8天）有所吸收好转。双肺多叶、段实变与GGO，进展较快，未出现空洞，可见于多种疾病，如感染性（如细菌、病毒、支原体、侵袭性真菌等）、非感染性炎症（如结缔组织病肺受累、药物性肺损害、环境暴露等）和肿瘤等。由于首次CT实变影有较明显的沿支气管血管束分布特点，所以需警惕机化性肺炎可能性（COP或SOP）。在肺部恶性肿瘤中，常见的肺癌基本不考虑，但对于高度恶性淋巴瘤（如NK/T淋巴瘤），由于继发噬血综合征或OP、AFOP等，影像上可出现快速进展，需要警惕。该影像学表现特异性不强，需要紧密结合临床表现、实验室检查，待临床专家解读。

方建庆（杭州余杭区中医院） ：

本例需考虑：①淋巴瘤可能，主要依据：反复发热，淋巴结肿大，LDH、铁蛋白升高显著，肿瘤标志物多项升高，肺内表现为快速进展肺实变，沿支气管血管束分布也是淋巴瘤的显著特点。尿轻链蛋白κ和λ 均升高在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中诊断意义不大。确诊还需通过骨髓和肺组织活检证实。②病毒感染可能，主要依据：病人有发热，有畏寒，肺部病情快速进展，血象不高，PCT不高，CRP高。由于EB病毒与淋巴瘤关系密切，需要首先考虑，可以追溯一下病毒感染史，看看有无佐证依据。另外腺病毒也多表现为多叶段肺实变，需要行病毒基因检测甄别。③其他感染。如支原体IgM升高，BALF 病原学GM 2.38↑，混合感染的可能性存在。

患者呼吸衰竭，急性进展，病情危重，铁蛋白急剧升高考虑可能炎症因子风暴。下一步：①首先需完善骨髓穿刺活检与免疫组化，血和灌洗液的病毒检测；有经济条件送灌洗液NGS；②加强生命支持非常重要，炎症风暴后期可能出现噬血综合症（HLH），有创支持纯氧下氧合指数71，是否有ECMO指征？请ICU专家会诊。

邱志祥（北京大学第一临床医院血液科）：

B淋巴细胞在抗原刺激下转化为浆细胞，产生免疫球蛋白。免疫球蛋白由2条重链和2条轻链组成，依据重链成分的不同，免疫球蛋白分为G、A、M、D、E五类，轻链有两型，即κ型及λ型， 免疫球蛋白2条重链同类， 2条轻链同型。

免疫球蛋白结构图

正常浆细胞产生多克隆免疫球蛋白，当浆细胞发生恶变时（即恶性浆细胞病，常见有多发性骨髓瘤、轻链型淀粉样变性、POEMS综合征、MGUS等） 就会产生单克隆免疫球蛋白。 所以，通过检测血和/或尿中是否存在单克隆免疫球蛋白可以帮助我们判断是否发生了恶性浆细胞病。单克隆免疫球蛋白检测方法包括：血浆蛋白电泳、血和尿免疫固定电泳、血清游离轻链。血清中的轻链包括与重链结合的轻链和未与重链结合的轻链2种，未结合的轻链称之为游离轻链（FLC），与重链结合的轻链加上游离轻链即为总轻链，目前多数医院所做的血和尿轻链检查为总轻链，总轻链对于判断恶性浆细胞病意义不大，而游离轻链是目前最敏感的判别恶性浆细胞病的检测方法。正常情况下，浆细胞产生的免疫球蛋白重链和轻链基本上是匹配的，也就是说正常血清中游离轻链的含量很低，而恶性浆细胞不仅产生单克隆免疫球蛋白，而且其产生的轻链明显多于重链，多余的轻链就造成血清中游离轻链增多，通过血清游离轻链的检测，我们会发现血清中某一型轻链（κ或λ）明显增多，从而造成2型轻链的比值超过或低于正常范围，就可以判定有恶性浆细胞病。如果血清中2型轻链都增高， 而2型轻链的比值在正常范围，这种情况多是由风湿免疫性疾病、感染、肝硬化、急性性肝炎等造成的。所以轻链的检测一定要注明是否为游离轻链 ! 此患者检测的轻链应该是总轻链，且2型轻链都增高，对于判别是否存在恶性浆细胞病的意义不大。

李国生（大连医科大学附属医院病理科）：

患者进行了穿刺活检，得到的胸水一部分进行病原学检查如：细菌及真菌涂片及培养、分枝杆菌涂片和Gene-Xpert试验，另一部分进行了细胞病理学检查，结果显示（胸水）未见癌细胞，然后，将剩余胸水离心，制成细胞块，进一步进行细胞学检查，结果显示（胸水）见一个核异质细胞，但不足以诊断为肿瘤细胞，所以建议临床，如临床可疑肿瘤，建议再次送检。随后，对胸水做第二次细胞块检查，并进行免疫组化检查，常规检查结果显示未见癌细胞，可见较多的增生的间皮细胞，免疫组化结果也支持了上述诊断。

穿刺活检得到的组织一部分进行了细菌及真菌涂片和培养，其余做常规组织学检查，结果显示肺泡腔内充满纤维素性渗出物，局部机化，符合急性纤维素及机化性肺炎，并进行了免疫组化和特殊染色，以排除淋巴组织性病变和病原体感染的可能。但本次病理诊断结果并无特异性，对该患者疾病的诊断并无决定性意义，仅提供疾病的病变特点。

辛建保（武汉协和医院呼吸科）：

胸水LDH高，查见异型细胞，不排除淋巴瘤，但异质细胞比例极低，需要复查。即使在胸水中发现肿瘤细胞也有5%左右的误差，需要免疫组化来证实或其他的证据。AFOP可以是特发性的，也可以与多种疾病相关，如感染、胶原血管疾病、药物或化学反应、血液恶性肿瘤、免疫异常和吸入疾病等有关。前面讨论中提到噬血综合征的问题，目前还没有足够证据，需要在密切观察，二者是否能建立起关联?

邓国防（深圳三院结核科）：

不支持结核性胸膜炎，我认为这个病人胸水LDH这么高主要可能是淋巴瘤或肌源性疾病，但这个病人的胸水细胞数不支持化脓感染。

路希维 （大连市结核病医院）：

通过床旁呼吸支持下行经皮肺活检，组织学证实为急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。如果只是单纯诊断为AFOP，并按照AFOP治疗，可能这个病例就结束了，但实际情况并非如此，患者的细胞免疫功能受损及血凝改变还缺乏合理解释，还需要进一步的查下去。NKT淋巴瘤合并嗜血综合症之后，由于细胞因子风暴造成的剧烈的炎性反应，找不到肿瘤细胞也是可能的，还需查一下鼻窦，皮肤，骨髓等再综合作出诊断。

李国生（大连医科大学附属医院病理科）：

患者进行了骨髓图片检查，结果显示涂片可见嗜血现象，淋巴细胞及浆细胞的比例轻度增多，核型未见异常，提示感染骨髓象，同时免疫组化结果显示CD3和CD5阳性T细胞较多，CD20和CD79α阳性的B细胞未增多，EBER阳性提示EBV病毒感染的可能性。

曾谊（南京市公共卫生医疗中心）：

病理学检查支持AFOP，但是AFOP可以是特发性，或者是继发性改变。继发性的病因可以是感染、结缔组织疾病、环境暴露、药物不良反应和造血干细胞移植后等等。引起AFOP的感染病原体有流感嗜血杆菌、不动杆菌、肺炎衣原体、ARDS相关冠状病毒和呼吸道合胞病毒。对其发病机制，有认为AFOP可能是急性肺损伤的晚期病理改变。还有说AFOP可能与免疫功能紊乱有关。本例肺活检免疫组化提示细胞反应以T细胞为主导，应考虑到T细胞增生性疾病如T细胞淋巴瘤等，但是骨髓穿刺活检结果没有直接的支持。另外还应考虑噬血综合征（HLH）的细胞反应。

邱志祥（北京大学第一临床医院血液科）： 

血常规是发病2周后才下降的，中性粒细胞比例增高，骨髓细胞形态学最主要的发现是噬血细胞现象。根据 HLH-2004 诊断 标准：   符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH 。（1）分子诊断符合HLH ： 在目前已知的HLH 相关致病基因，如PRF1、unc13D 、STX11 、STXBP2 、Rab27a 、LYST 、SH2D1A 、BIRC4 、ITK 、AP3β1 、MAGT1 、CD27 发现病理性突变。（2）符合以下8 条指标中的5 条：① 发热：体温>38.5°C ，持续>7d ；② 脾大；③ 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L ，血小板<100×109/L, 中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和/ 或低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L 或高于同年龄的3 个标准差；⑤ 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥ 血清铁蛋白升高：铁蛋白≧500μg/L ；⑦NK 细胞活性降低或缺如；⑧sCD25 升高。根据以上诊断标准，患者有发热、脾大、血细胞减少（贫血和血小板减少）、嗜血细胞现象、纤维蛋白原降低、sCD25增高，铁蛋白明显升高，可以明确诊断HLH。刚刚大家在分析此患者的发病原因，现在我们通过汇总患者的临床及检查结果明确诊断了HLH，我们可以从HLH常见病因入手寻找病因。

有关HLH病因，HLH分原发性和继发性两类， 成人继发性多见， 但不能直接除外原发性HLH。一般成人HLH， 如果有家族性，或脱颗粒功能检测(ΔCD107a)、穿孔素、颗粒酶B、SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测有明显异常， 应该做相关基因检测。所以建议此患者先将上述检测做一下，用以推测有无原发的可能。继发原因中，以感染，尤其是EBV感染，肿瘤，尤其是血液系统肿瘤，风湿免疫病最为多见。此患者血、骨髓活检及胸水中均检测到EBV，因此EBV肯定是HLH病因之一。但EBV可以并存于其他原因的HLH中，所以还应该除外其它可能的病因， 主要除外血液肿瘤，尤其是淋巴瘤，还有就是风湿免疫病。骨髓检查无白血病、MDS和骨髓瘤的证据，患者有脾大、纵隔淋巴结肿大， 是否合并有淋巴瘤？诊断或除外淋巴瘤的金标准是活检病理，如无法或不易取得淋巴结病理标本，胸水离心后细胞流式检测可以提供淋巴瘤的证据，建议做一下胸水细胞流式检测。另外PET-CT应该可以有一定的提示作用！至于风湿免疫病，虽然各项自身抗体检查均为阴性，但患者发病初期将近2周血细胞不减少， 且单用激素冲击就有较明显效果， 比较符合风湿免疫病相关HLH的治疗经过！建议请风湿免疫科医生会诊指导一下。

路希维（大连市结核病医院）： 

这个病例很难，通过学习收获很大！该患2年内2次出现EB病毒相关症状和表现，说明体内EB病毒可能未被清除，而表现为慢性活动性EB感染（CAEBV）状态。CAEBV可以存在无症状期，本次高载量的EB病毒可能是病情加重的原因。与急性EB感染导致B细胞受累不同（B细胞表达EBV受体CD 21），慢性活动性EB感染（CAEBV）往往导致T/NK细胞损伤和免疫调节异常，导致细胞因子风暴发生，继之引起单核巨噬细胞功能亢进而导致的多脏器损伤，这也是CAEBV容易诱发噬血综合征（HLH）原因。CAEBV与HLH之间在临床表现上有重叠，表现为淋巴结肿大，肝损伤、血液系统改变。

本例肺部表现为双肺快速进展的肺实变，病理基础为AFOP，但免疫组化有EB病毒标记和T细胞为主的多种炎性细胞浸润。EB病毒感染、其他病原体感染与HLH、AFOP之间的关系还不清楚，至少存在潜在的关联，AFOP是综合因素作用的表象。另外一个特点是：肺内病变主要沿支气管血管束间质分布特征明显，提示淋巴间质浸润，是否存在淋巴细胞增生还不清楚。CAEBV容易继发机会性感染、噬血细胞增多症、多器官功能衰竭或EBV相关淋巴瘤，在亚洲人种，通常累及T或NK细胞,并容易导致T/NK细胞淋巴瘤。CAEBV预后不良，虽然本次取得良好治疗效果，远期和预后还需密切观察。

邱志祥（北京大学第一临床医院血液科） ：

此患者以发热及肺部表现急性起病，且肺部阴影快速进展，首先会考虑感染性疾病，但抗感染治疗效果不佳，进一步应该考虑是否有特殊感染或有非感染性疾病。结合病史及患者的病情发展，给患者加做了相关检查，虽仍未直接明确病因，但某些检查结果对于病因的判断还是提供了很重要的参考价值。尤其是患者的铁蛋白明显增高，大于15000，对于有经验的临床医生来说肯定能够想到HLH的可能性！ HLH一直以来都没有单一的特异性临床特征，发热是绝大多数患者发病的首发症状，临床上常常首先被认为是感染。但是当患者接受常规的临床诊治仍无法解释发热的原因，并且同时出现外周血细胞的减少时， 要考虑到HLH的可能性。HLH临床过程凶险，病死率高，因此早期考虑到并及时确诊HLH，及早进行针对性治疗，对挽救HLH患者生命极其重要。目前的主流学术观点认为，当患者出现持续发热、肝脾肿大和血细胞减少，或者发热、全血细胞减少合并不明原因的肝衰竭时应考虑HLH。此患者发病后约2周左右没有出现血细胞减少， 对于早期确诊嗜血造成了一定困难。

此患者明确诊断HLH，而寻找发病原因就可以围绕HLH常见病因做相应检查。综合检测结果分析，患者EB病毒感染应该是病因之一，而T淋巴细胞计数减少是病毒感染的病因还是病毒感染或其他疾病的造成的结果，目前还无法得出结论，需连续监测并结合病情变化及文献进一步研究。其它常见病因，如血液系统恶性疾病，尤其是淋巴瘤，还有风湿免疫病，检查结果不支持。但从治疗结果看，患者单用激素就取得了非常好的疗效，与常见的肿瘤或病毒相关的HLH不相符，因而风湿免疫病相关HLH不能完全除外。因此推测，此患者可能是免疫功能紊乱（风湿免疫病？）造成的HLH可能性大，EBV应该参与其中，是HLH加重的因素。如果患者原发性HLH相关检查，尤其是基因检查能够除外原发性HLH，其预后应该是很好的！

一、积极推进针对性检查是重症诊疗工作的前提

这个病人经过的很多家医院的治疗，来到我院ICU时病情危重，接诊时我们也考虑了很多疾病，包括感染性疾病、结缔组织病、血液系统疾病、间质性肺病、淋巴细胞增殖性疾病等，但主要考虑非感染性疾病的可能性大，由于病情危重，所以经验性使用了激素，但同时积极完善各种检查，包括肺CT、气管镜、胸腔穿刺、在床旁呼吸机支持下行经皮肺穿刺活检术， 这些积极的措施最终使我们从经验性治疗转为针对性治疗。随着脏器支持技术、监护技术、转运技术及各种手术技术的进步，在充分支持保障的前提下，绝大部分危重患者都可以接受跟普通患者一样的诊断和治疗。我们ICU做的28例病人（氧合指数200以下的ARDS）的经皮肺穿刺活检，获得的结果使70%的患者得到了明确诊断，同时并没有发生严重的穿刺并发症。

二、疾病的发生与发展机制探讨

对于这个患者，我个人认为：首先，慢性EB病毒感染是患者的基础情况，EB病毒的慢性活动可造成患者的免疫损伤和免疫紊乱。本次的急性加重存在诱因，可能是CAEBV的急性加重，也有可能存在其它病原体的急性感染（具体不清楚）共同诱发了细胞因子风暴。在细胞因子的风暴基础之上，诱发了HLH和AFOP。由于CAEBV易发生HLH,易于理解。但并没有HLH引起 AFOP 的文献报道 。EB病毒导致的肺部病变常表现为间质性肺炎，实变少见。但肺实变只用细胞因子风暴难以解释，可能是在细胞因子风暴基础之上又有感染的因素，基础背景和诱因因果互作用，导致了AFOP的发生。血液系统和呼吸系统是损伤的主要靶器官。

三、治疗及预后评价

CAEBV合并HLH和AFOP预后极差，该患为什么激素效果这么好，让人惊叹。这可能是由于诱因（可能是一个，虽然我不知道他的诱因）已经被我们控制住了，所以激素效果才会比较好，而这里面EB病毒可能只是一个背景，而不是直接导致嗜血的一个因素，我想如果真是一个EB病毒导致一个嗜血的话，反应可能没有这么好。HLH是CAEBV的主要不良因素，该患者住院期间做了全面的检查筛查淋巴瘤，但是并未有阳性发现，但远期淋巴瘤发病的情况可能是需要关注的问题。很遗憾，由于这个患者是外地的，出院之后并未再到我院随诊，所以未能随访到目前的情况。

T细胞数量是评估患者是否存在免疫抑制的重要指标，T细胞功能也是介导异常免疫反应的关键细胞。CD8+T细胞除发挥直接杀伤作用外，还会分泌IFN-γ在内的多种炎性介质，成为导致细胞继发损伤的来源。例如在艾滋病患者中，CD4T细胞数量减低是增加患者病死率的重要危险因素，CD4/CD8细胞比例倒置会进一步加重死亡风险。这一现象在非HIV-PCP、重症甲流患者中也非常明显，CD4/CD8细胞比例倒置的患者肺损伤重，病死率高。虽然在噬血综合征、AFOP这些罕见疾病中还缺乏相关研究，但这一假说还是值得进一步探索。我们可以通过检测患者血清、BALF中CD8细胞相关细胞因子的水平，今后可以采用流式细胞术等方法进一步验证。