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【述评】重视儿童严重EB病毒性疾病

2016-10-11  lypj0ox8h...


作者:刘钢 谢正德 申昆玲

本文刊于:中华儿科杂志, 2016,54(08): 561-562


EB病毒(EBV)是一种对人类致病的疱疹病毒,EBV感染在全球范围内非常普遍。我国20世纪80年代调查资料显示,3~5岁儿童血清EBV抗体阳性率为80.7%~100%,至10岁时已增至100%[1]。大多数EBV原发感染为急性感染,且多无临床症状,尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病,但在儿童期、青春期和青年期,约50%的原发性感染表现为传染性单核细胞增多症(传单)。部分患儿感染后病毒持续活动,进展为重症EBV感染。重症EBV感染严重威胁儿童生命,需要引起临床医师高度重视。重症EBV感染指EBV感染引起一个或多个器官功能障碍或已进展为EBV相关性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(EBV-HLH),病死率高达50%以上[2],少部分患儿EBV感染后可出现慢性或复发性传单样症状,发展为慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)。EBV与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌等多种肿瘤的发生密切相关。EBV相关肿瘤在全球流行,因此,需要提高儿童EBV感染的诊治与长期管理水平。'儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议'[3]旨在规范非肿瘤性EBV感染性疾病管理,重视严重EB病毒性疾病。


一、发现和管理原发EBV感染患儿

原发性EBV感染表现多种多样,从无症状到典型的淋巴结肿大到非常罕见、严重、偶尔发生的死亡病例。传单通常伴有发热、口咽分泌物增加、颈部淋巴结肿大、肝脾大和乏力。传单一般有自限性,呈良性经过,少数情况下可引起各种并发症,如肝炎、上气道阻塞、间质性肺炎、脑炎等,相对少见的并发症包括自身免疫性溶血性贫血、血小板降低、嗜血细胞综合征、脾破裂、睾丸炎和心肌炎等[4]


EBV主要感染B淋巴细胞,并在B细胞内引起增殖性感染,这一过程受细胞毒性T淋巴细胞(CTL)控制,机体CD4和CD8T细胞对EBV强烈的免疫反应可以局限EBV初次感染并自限,通过流式细胞术进行淋巴细胞亚群检测发现,传单患者主要表现为CD3和CD8细胞的增高,EBV血清学衣壳抗原(VCA)-IgM和低亲和力的VCA-IgG对于现症EBV感染具有重要意义,婴幼儿、器官或骨髓移植者等免疫功能不全的患者,仅应用血清学检查可能造成漏诊,应结合EBV-DNA载量进行判断。


EBV感染后在人体B细胞建立潜伏感染,受感染者将成为终生病毒携带者;在机体免疫功能下降和某些因素触发下,潜伏的EBV可以被再激活。需要通过血清学检测EBV核抗原(NA)抗体,结合现症EBV感染的证据帮助诊断。EBV感染患儿易出现对阿莫西林等药物过敏甚至药物超敏反应综合征,解决这些难题,需要临床医生尽早发现EBV感染,积极对症治疗。对于症状性EBV感染,虽然治疗无特异的方法,抗病毒药物缬更昔洛韦、更昔洛韦等能减少EBV载量从而减轻症状。需注意寻找合并细菌感染的客观依据,严格掌握抗菌药物应用。


二、认识重症EBV感染

重症EBV感染患儿免疫功能发生显著改变,EBV除感染B细胞外,同时感染NK及T细胞,并使其功能受抑,原发EBV于咽部淋巴组织持续增殖不能有效清除,可直接进入血液循环,播散至各个脏器,引起相应脏器的功能损害。HLH是EBV感染最严重的临床表现形式之一,高细胞因子血症是EBV感染进展至HLH的中心环节。EBV-HLH的患者EBV感染的宿主靶细胞多为CD8T或NK细胞,流式细胞术显示典型特征为NK细胞活性的减少,由于穿孔素基因突变致使异常的细胞毒活性不能有效清除病毒感染细胞,抗原持续性刺激会导致CTL和NK的增生,大量释放的干扰素和肿瘤坏死因子会刺激巨噬细胞活化,导致严重的脏器损伤和细胞因子风暴,出现HLH。


X连锁淋巴细胞异常增生症患者对EBV高度敏感,EBV感染后常呈现急性暴发性传单,合并HLH、低丙种球蛋白血症、恶性淋巴瘤等,预后很差,相关的遗传学突变包括X染色体上的SH2D1A和XIAP等基因。已发现在SH2D1A基因突变患者,因其编码的SAP缺陷,使得T、NK淋巴细胞间正常的相互作用改变,活化信号过度放大,导致EBV感染后机体没有能力控制B淋巴细胞的增生,淋巴细胞增殖失控并广泛浸润各种器官,致多脏器功能障碍[5]。早期诊断并及时进行骨髓移植至关重要。


对于病程进展迅速、出现多脏器损害的传单患者,注意合并HLH,应监测外周血单个核细胞或血浆EBV基因拷贝数,结合血清学EBV感染证据及可溶性CD25升高等尽早明确HLH诊断,应尽早化疗,对于明确遗传基因缺陷者,应争取骨髓移植。


三、发现CAEBV及淋巴增殖性疾病

EBV原发感染后,在潜伏感染状态下的B淋巴细胞仅表达很少的EBV基因,可以逃逸免疫监视细胞的监视。在各种先天或后天获得性免疫功能缺陷患者,EBV诱导表达的CD40及其配体可促进EBV感染T细胞、NK细胞并异常增殖,T、NK细胞仅表达可被特异性EBV的CTL识别的有限的裂解感染和潜伏感染抗原,当CTL免疫功能异常时,使得EBV大量复制,出现临床上持续传单样症状、可伴有全血减少、葡萄膜炎等。CAEBV的发病机制除了CTL活性缺陷外,抗体依赖细胞介导反应缺陷、干扰素合成不足、NK细胞活性受损以及进行性B细胞减少和低球蛋白血症等均与CAEBV的发生相关[5,6,7]。根据EBV感染的细胞类型分为T细胞型、NK细胞型、B细胞型和混合型。T细胞型高热、贫血、肝肿大、多脏器衰竭、冠状动脉瘤、恶性淋巴瘤等多见,若EBV感染T细胞释放大量细胞因子,激活巨噬细胞而造成其吞噬自身血细胞现象,可伴发HLH。NK细胞型常有蚊虫叮咬过敏症、痘疱样水疱病、大颗粒淋巴细胞增多和高滴度的IgE,未合并系统性症状的蚊虫叮咬过敏症最终可转化为CAEBV,痘疱样水疱病合并CAEBV易转化为恶性淋巴瘤[5,7]。已发现活化T细胞凋亡遗传分子发生变异,从而产生异常的细胞免疫应答是临床多样性的基础[8]


CAEBV患者VCA-IgG及早期抗原(EA)-IgG抗体滴度均升高,而NA-IgG滴度却很低或测不到,与EBV不能进入潜伏感染或由潜伏感染又进入裂解感染有关。CAEBV患者外周血单个核细胞或血浆EBV载量明显升高。部分CAEBV患者可缺乏EBV抗体的异常增高,需结合EBV病毒载量异常增高以及抗体滴度诊断。CAEBV是一种EBV相关性T、NK细胞淋巴增殖性疾病,可能为恶性疾病的前期基础,当EBV感染的淋巴细胞含有相同的EBV基因或染色体异常,即可认为处于克隆性生长状态。检测EBV感染患者T细胞受体重排情况,据此判断CAEBV患者的EBV感染的T细胞性或NK细胞的克隆性,为CAEBV的重要分子生物学特征和诊断方法[9]。由于克隆性增殖的淋巴细胞可发生在淋巴结外的任何器官,对CAEBV患者应长期随诊,依据临床表现进一步进行组织病理学检查确定诊断。异基因造血干细胞移植是CAEBV最终的治愈方法[10]


四、展望

现有的血清免疫学和分子生物学检测手段为EBV相关疾病的诊断提供了重要的辅助手段。对EBV感染患儿的免疫功能评估、易感基因检测等正成为EBV相关疾病的研究热点,随着方法学的成熟和诊断价值的进一步明确,可望成为EBV相关疾病诊断、监控及预后判断新的强有力的工具。


参考文献(略)


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