为什么注射达菲林预防卵巢过度刺激综合症？

作者：陈建明

编辑：黄胜春

       群友

问

注射HMG促排卵时，当有多个成熟卵泡时，为什么不能注射HCG诱发排卵？注射GnRHa诱发排卵的机理和使用方法？

答

                        陈建明 武警广东省总队医院        

促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑神经元的前体所产生，是一种十肽，以脉冲形式分泌。它通过作用于促性腺细胞上的同族受体（GnRH-R）而刺激垂体合成和释放LH和FSH。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及促性腺激素释放激素抑制剂（GnRH-A）同为促性腺激素释放激素类似物。GnRH-a主要是替换GnRH的第6位及第10位氨基酸，使其半衰期及与GnRH-R结合能力有大幅提高。GnRH－A是通过对GnRH分子结构的第1、2、3、6、8、10位的氨基酸进行替换修饰而成的产物。GnRH-a及GnRH-A的作用最终均为抑制Gn的释放，但其药理作用机制却截然不同。GnRH-a是通过对垂体GnRH受体的降调节及腺垂体Gn细胞的脱敏作用而抑制Gn释放的，这种抑制是一种缓慢的的过程，一般于GnRH-a治疗2～3周后才出现。在用药初期由于GnRH-a与垂体GnRH受体结合，存在初始的“骤然作用”（flare-up）使FSH及LH分泌增加。而GnRH-A则是通过与GnRH竞争性结合GnRH-R而达到快速抑制内源性GnRH对垂体的兴奋作用，其作用基础是GnRH-A较GnRH与GnRH-R的亲和力强，且没有生物活性，通过竞争性抑制作用在数小时内及快速抑制Gn的释放。

GnRH-a可以替代HCG来促进卵母细胞的成熟，其基本原理就是利用短效GnRH-a注射后的Flare-up效应刺激内源性LH峰的产生。这种短效GnRH-a注射所产生的LH峰有两个特点：一是LH峰是内源性的，因此部分因对外源性LH不敏感而导致卵母细胞成熟障碍的患者可以利用其内源性的LH峰来诱导卵母细胞的成熟；二是LH活性持续的时间较HCG短，因此采用短效GnRH-a替代HCG促进卵母细胞的成熟可以避免卵巢囊肿的形成，降低OHSS的发生。

达菲林或丙氨瑞林为GnRH-a的短效制剂，它能促使垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰。高度激发的LH和FSH峰在体内可持续24～36小时，其最初4小时的上升阶段和24小时后的下降阶段与自然周期中的LH峰相似（48.7±9.3小时）。同时它可以作用于卵巢，刺激颗粒细胞合成前列腺素，增加卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子（tPA）的活性，触发卵母细胞的成熟和排卵。

HCG在体内的半衰期可达7天，高于生理状况LH峰的持续时间（LH半衰期60分钟），它对卵巢的持续性刺激，极易发生OHSS。在排卵前一次使用HCG后10天，血液中仍可检测到HCG，因而产生持续的促黄体作用，使多个黄体发育，分泌超生理剂量的E、P激素。此外，HCG可促进卵巢分泌血管活性物质，因而可引起OHSS的发生。

使用短效GnRH-a预防OHSS的机理是：单次注射GnRH-a诱导的LH峰更接近生理，LH的半衰期明显短于外源性的HCG，无持久的促黄体作用。有文献报道GnRH-a诱导的LH和FSH升高持续时间大约34h，短于自然排卵周期的48h，峰值出现在用GnRH-a后9h，自然周期峰值在开始升高的14h，GnRH-a诱导的LH和FSH峰值水平与自然周期相同。在第一次使用GnRH-a12h后再次注射GnRH-a，则LH水平不再升高，表明在第一次注射GnRH-a后12h已发生垂体脱敏。黄体期垂体分泌LH脉冲减少，促黄体作用减弱，故E2、P水平明显低于用HCG诱发排卵患者，从而预防OHSS的发生。此外，人卵巢颗粒细胞上存在高亲和力的GnRH受体，GnRH-a也可能直接作用于卵巢，抑制卵巢甾体激素的合成，并有可能减少与OHSS发生有关的血管活性物质的产生，而对预防OHSS有一定的直接作用。

使用短效GnRH-a诱导排卵后，为避免OHSS的发生，不宜用HCG健黄体。由于黄体期垂体分泌LH脉冲减少，促黄体作用减弱，且GnRH-a有可能直接作用于卵巢，抑制卵巢甾体激素的合成，故黄体期应常规使用黄体酮支持黄体功能。

注射GnRH-a（曲普瑞林）方法：当成熟卵泡直径≥18mm，皮下注射短效曲普瑞林0.1～0.2mg（德国辉凌制药有限公司），或丙氨瑞林0.3-0.45mg肌注，36-48小时阴超检查，排卵后口服黄体酮共14天，支持黄体功能。