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胃及直肠小胃肠间质瘤的 治疗争议与对策
戴冬秋，张 铖，张春东 中国实用外科杂志,2018,38(5):504-508
近年来，随着对胃肠间质瘤 （GIST）的研究逐渐深入以及检查手段的不断完善，临床上确诊为GIST的病人逐年增多。大部分GIST病人无明显特异症状，尤其直径<2>
目前，临床上对于直径< 2="">
目前国内外关于小GIST的定义仍存在分歧。2017版中国临床肿瘤协会（CSCO）《中国胃肠间质瘤诊断和治疗专家共识》（以下简称“CSCO共识”）指出：将直径＜2 cm的GIST称为“小GIST”，将直径＜1 cm的GIST定义为“微小GIST”［1］。而美国国家综合癌症网络（NCCN）2018年第1版《软组织肉瘤——胃肠间质瘤临床实践指南》（以下简称“NCCN指南”）：将直径＜2 cm的GIST定义为“Very small GIST”［2］。小GIST定义的统一和规范化有利于更好地研究和诊治小GIST，笔者建议采用CSCO共识标准，将直径＜2 cm的GIST定义为小GIST。 GIST发病率很低，既往对GIST发病机制缺乏认识，故将GIST多诊断为平滑肌或血管来源性肿瘤。国外研究表明，美国每年有大约5 000例新诊断的GIST病人［3］。Søreide等［4］系统检索了2000年1月至2014年12月内发表的基于人群的29项队列研究，对19个国家的13 550例GIST病人进行流行病学分析，结果显示：诊断年龄在10～100岁之间，中位年龄为60岁，其中有13项队列研究详细记录了肿瘤大小，统计数据表明直径＞5 cm的病例约占50%，而直径＜2 cm的病例仅占13%。目前，国际上尚无针对小GIST流行病学的系统报道，但随着人们健康意识及诊断技术的提高和改善，小GIST的检出率将逐年增加。
在组织形态学上，GIST多由梭形细胞组成，且频繁表达平滑肌细胞特征分子，故认为GIST起源于平滑肌组织［5］，根据细胞形态主要分为梭形细胞型、上皮样细胞型及梭形细胞和上皮样细胞混合型。研究表明，85%～90%的GIST病人存在KIT和PDGFRA基因突变，此外，SDHA、B、C、D，BRAF和NF1基因突变也可参与GIST的发生发展［6］。KIT和PDGFRA基因突变已被证实与GIST的发生发展密切相关。 GIST起病较隐匿，缺少特异性的临床症状，其症状多与瘤体的大小、部位及肿瘤的生物学行为有关。随着病情进展，GIST瘤体增大，病人会出现压迫症状或因黏膜溃疡而出现贫血［7］。此外，还有早期饱胀感、疲劳、腹痛、腹胀，及腹腔内或胃肠管腔内出血等症状，部分病人也会因瘤体破裂、胃肠道梗阻及阑尾炎样痛出现急腹症［8］。直径<2>
3.1 病理学检查 病理学检查是确诊GIST的常用方法，目前常用的免疫组化分子包括CD117、CD34、DOG-1等。有研究表明，CD117和CD34诊断GIST的阳性率分别约为95%和70%［11］，DOG-1的诊断敏感度可达94.4%［12］。有约5%的GIST表现为CD117阴性，而DOG-1对于CD117阳性或阴性的GIST均有很好的敏感度和特异度，可用于CD117阴性病人的重要补充诊断［13］。CSCO共识推荐采用5项免疫组化标记物（CD117、DOG-1、CD34、SDHB和Ki67）检测对GIST进行病理学诊断，且必要时可增加SDHA分子检测［1］。 3.2 影像学检查 影像学检查可以作为诊断小GIST的重要辅助手段，包括纤维内镜、超声内镜（EUS）、CT及MRI等。纤维内镜可以直观地发现胃肠道黏膜下的小GIST，然而其对于判断GIST位于胃肠壁内或因壁外压迫所致以及确定胃肠道壁外GIST的大小存在不足。EUS在小GIST诊断中的应用越来越普遍，其可通过成像系统来评估小GIST的形状、大小、回声强度及判断异质性和起源部位。研究表明，EUS用于诊断GIST的准确率仅为77.1%，存在一定的误诊率［14］。 随着CT影像设备及扫描技术的发展，CT在GIST的定位和定性诊断中的作用也越来越突出。NCCN指南认为增强CT对于发现腹部肿块及判断是否存在远处转移有重要价值，而正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）扫描的优势在于对肿瘤新陈代谢变化敏感，可以早于CT发现的解剖学改变而优先做出诊断［2］。 临床应用中应结合病人临床表现，联合病理学及影像学等检查结果作出诊断。
了解和掌握小GIST的生物学行为特征及进行危险度评估，可以为小GIST的临床诊疗提供重要依据。在形态学上，小GIST多呈外生性壁外生长，表现为自限性、非侵袭性，核分裂像计数较低。因此，小GIST多表现为良性生物学特征，少数核分裂像计数高者则显示出侵袭性行为。值得关注的是，大多数小GIST虽表现为惰性，但是仍然有少数小GIST可出现恶性生物学行为。 复发危险度评估系统包括美国国家卫生研究院（NIH）分类系统（2008）、世界卫生组织（WHO）TNM分期系统、美军病理研究院（AFIP）标准、NCCN指南生物学行为预测系统（2016年, 第2版）等。CSCO共识推荐更简单且更适用于亚洲人群的改良NIH分级系统［1］。目前的评估系统在核分裂像计数方面大多采用50高倍镜视野（HPF）描述，CSCO共识表明：胃及直肠小GIST核分裂像数目≤5个/50 HPF者属于极低危险度；核分裂像数目为6～10个/50 HPF属于中等危险度；核分裂像数目>10个/50 HPF或出现肿瘤破裂均属于复发高危险度。此外，该评估系统只适用于完全切除后的原发GIST评估，而无法用于术前危险度的评估［1］。鉴于瘤体易碎性且破裂后增加肿瘤播散风险，CSCO共识不推荐常规对小GIST进行术前穿刺或活检。基因检测不仅有助于小GIST疑难病例的诊断和鉴别诊断，而且可用于指导复发和转移性GIST及中、高度术后复发风险GIST的分子靶向治疗。检测的基因突变位点应包括KIT基因第9、11、13和17号外显子及PDGFRA基因第12、18号外显子［1］。
随着内镜及影像学等检查的进步，诊断为小GIST的病人越来越多，但国内外尚缺乏统一的治疗规范及指南。2015年中华医学会外科学分会胃肠外科学组《胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识》［15］指出，对于确诊为GIST的病人，应根据GIST的位置、大小、是否局限或转移进行临床评估，进而决定治疗策略［15］。目前国内临床上关于胃及直肠小GIST治疗与否、干预时机、治疗方式及随访等方面尚存争议。 5.1 胃小GIST 小GIST多呈自限性生长，且大多数病人早期无明显临床症状，因此，目前对于小GIST是否应治疗以及治疗方式等问题仍存争议。梁寒［16］认为对于直径< 2=""> 小GIST手术治疗方式主要包括传统开放手术、腹腔镜手术和内镜切除术，其中开放手术是目前治疗小GIST的首选方式。CSCO共识指出GIST最常用的治疗方式为开放手术，手术目标是R0切除，实现最少并发症以及避免复杂操作，如全胃切除和经腹会阴切除等，楔形或阶段切除可以足够根治大多数肿瘤。手术过程应仔细操作，尽可能做到瘤体的完整切除，避免肿瘤破裂及肿瘤细胞的扩散。由于GIST很少发生淋巴结转移，故无须常规进行区域淋巴结清扫。 近年来腹腔镜手术用于治疗GIST的研究逐渐增多。有研究表明，与开放手术相比，腹腔镜GIST切除术可以缩短病人住院时间及减轻术后疼痛［17］。Chen等［18］通过对22项腹腔镜手术对比开放手术治疗胃GIST的研究进行了Meta分析，Cai等［19］对156例胃GIST术后病人进行回顾性分析，结果均表明腹腔镜手术可以明显减少术中出血量、缩短住院时间以及减少并发症，而两种术式在肿瘤复发率方面没有明显差别。CSCO共识建议病变直径<5> 除［1］。笔者认为，与开放手术相比，腹腔镜手术治疗胃小GIST有一定优势，对于发生在有利操作部位的胃小GIST，腹腔镜手术治疗胃小GIST可以在腹腔镜技术成熟的医疗中心进行尝试及推广。 随着内镜技术的发展，内镜治疗疾病的适应证不断扩大，多项研究表明内镜在GIST治疗中也有一定的优势和安全性。国内学者对29例胃小GIST（直径< 2=""> 5.2 直肠小GIST 直肠GIST发病率很低，但易复发和转移，恶性程度高，手术是最有效的根治性手段。CSCO共识指出，直肠GIST解剖位置特殊，考虑到肿瘤增大会导致手术难度增加，因此应尽早手术，而最初未能手术的病人应接受伊马替尼治疗，症状缓解且经评估后无禁忌证者尽早手术［1］。鉴于直肠小GIST的恶性生物学行为及特殊的解剖位置，目前普遍认为对于直肠小GIST病人应尽早给予手术切除。 直肠小GIST的手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、腹会阴及经肛手术等。有学者认为，对于有侵袭行为和高复发风险的直肠小GIST可以选择经腹会阴切除，位于中低位直肠的小GIST可行经肛（Parks）或经骶（Kraske）入路给予局部切除［22］。国外有研究报道1例经肛微创手术（transanal minimal invasive surgery technique，TAMIS）治疗直肠小GIST的病例，手术时间短，术中出血量少，与经腹入路相比有减少术后疼痛、缩短住院时间及保留肛门功能等优势［23］。2015年中华医学会外科学分会胃肠外科学组《胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识》对直肠小GIST的手术方式进行了分类，距齿状线8～10 cm（或腹膜返折）以上的病灶，建议行根治性Dixon手术；距齿状线8～ 10 cm（或腹膜返折）以内的病灶，建议尽量行正常切缘的经肛门直肠肿物局部切除或Dixon手术［15］。此外，CSCO共识对于特殊位置直肠小GIST的手术方法进行了说明，如位于直肠下段可行括约肌保留手术；位于直肠或直肠阴道隔者可考虑在截石位或折刀位行局部切除［1］。直肠GIST容易出现局部复发，且复发后很难治愈，因此手术切除时应保证切缘在3 cm以上。直肠GIST侵犯邻近脏器时应考虑联合脏器切除。此外，CSCO共识还指出，位于直肠上段的小GIST可以考虑行腹腔镜切除术［1］。笔者建议应根据直肠小GIST瘤体大小、距齿状线的距离、与周围器官的关系及危险度评估情况等选择最佳的手术方式，对于腹腔镜手术经验丰富的医疗中心可以进行腹腔镜手术探索和尝试。直肠小GIST很少出现淋巴结转移，因此，手术一般无须常规行淋巴结清扫。 内镜治疗有创伤小及手术时间短等优势，但是目前关于内镜治疗直肠小GIST的研究较少，缺乏长期安全性评估。此外，内镜治疗存在出血、癌细胞播散等风险［1］，因此，笔者不推荐内镜作为直肠小GIST的常规治疗手段。然而，随着内镜技术的不断发展与进步以及高质量、前瞻性、大样本的临床研究的不断探索与深入研究，未来内镜技术有望广泛应用于直肠小GIST的治疗。 （参考文献略） （2018-02-06收稿）
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