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陈榕 邹大进 中华糖尿病杂志, 2016,08(08): 505-507. 2型糖尿病是机体调控葡萄糖代谢能力下降，从而引起患者血糖升高的一种慢性疾病。以往认为2型糖尿病的发生主要与胰岛β细胞分泌胰岛素减少、肌肉组织摄取葡萄糖减少，及肝糖输出增加有关。近十年来，随着临床科学研究的不断深入，肾脏在葡萄糖代谢中发挥的作用逐渐被大家重新认知，而2型糖尿病病理生理机制中肾脏钠-葡萄糖共转运蛋白2 (sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）的作用尤其不容忽视。 肾脏调节葡萄糖代谢主要通过：（1）糖异生作用；（2）肾小球对葡萄糖的滤过和肾近曲小管对葡萄糖的重吸收[1]。糖异生是机体将多种非糖物质转变为糖的过程。在空腹状态下，肾脏通过糖异生产生的葡萄糖（15~55 g/d ）可占到循环中总葡萄糖水平的20%~25%[2,3,4]，其余部分的糖异生则由肝脏完成。而在进餐后4~5 h，肾脏的糖异生大约会增加2倍左右[5]。肾脏的糖异生过程发生在近端小管上皮细胞，且受到胰岛素和儿茶酚胺的调节[6]。当机体胰岛素水平升高时，可以直接抑制肾脏的糖异生作用，同时也会减少糖异生的底物，如乳酸、谷氨酰胺和甘油[6,7]。在2型糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗的出现，胰岛素对糖异生的抑制作用减弱，肾脏和肝脏的糖异生都会增强，但肾脏糖异生增加的程度远远超过了肝脏糖异生增加的程度（300％比30%），从而导致大量糖原沉积在肾脏[2,6]。因此，肾脏糖异生在健康成人中的作用并不显著，但在2型糖尿病患者中则发挥着重要作用。 在健康成年人中，肾小球每日约滤过160~180 g葡萄糖，其中绝大部分被近曲小管重吸收，只有<>[8]。肾脏重吸收的葡萄糖总量随着血浆中葡萄糖浓度的增加而增加，两者呈线性关系[9]。然而，当肾脏重吸收葡萄糖的能力接近或达到饱和之后，这种线性关系将不复存在[2,9,10]。习惯上将双肾全部肾小管每分钟所重吸收葡萄糖的最大量称为葡萄糖吸收的极限量，正常成年男性约为375 mg/min，女性约为300 mg/min。正常情况下，成年人肾小球滤过的所有葡萄糖均被肾小管重新吸收入血，然而当肾小管重吸收能力达到极限时，不能被吸收的葡萄糖将随尿排出而出现尿糖。尿中开始出现葡萄糖时的最低血糖浓度就是所谓的肾糖阈，一般而言，健康成人的肾糖阈大约为10~11 mmol/L[11]。而研究表明，在2型糖尿病患者中，肾糖阈往往升高，肾小管对葡萄糖的重吸收能力随之增强，从而导致患者血糖进一步升高[9]。 以往认为2型糖尿病的发生主要与胰岛β细胞分泌胰岛素减少、肌肉组织摄取葡萄糖减少，及肝糖输出增加有关，此'三联征'最终导致高血糖和糖尿病。2008年DeFronzo[12]教授提出了著名的2型糖尿病病理生理机制'八因素'学说，该学说认为肾脏葡萄糖重吸收增加是2型糖尿病发生发展的重要一环。肾小管细胞膜上同向转运的载体蛋白数量是限制肾小管对葡萄糖重吸收能力的关键。其重吸收的分子机制基于肾小管细胞膜上的两种转运载体，即葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）和钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium glucose co-transporter，SGLT）。GLUT主要负责葡萄糖的被动转运[13]，而SGLT则进行主动转运。目前已知人体中的SGLT亚型有6种[即SGLT-（1-6）][14]。SGLT-1主要在小肠上皮细胞表达，具有高亲和力和低容量的特点，可帮助小肠完成对葡萄糖的吸收[15]；而SGLT-2主要在肾脏近曲小管中表达，具有低亲和力和高容量的特点，负责完成葡萄糖在肾小管中的重吸收，且葡萄糖重吸收是逆浓度差进行的主动吸收过程[8]。 有研究显示，肾小管葡萄糖重吸收能力的提升与SGLT-2表达上调有关[10]。进一步的研究显示，葡萄糖能调节SGLT-2的表达，在HEK-293细胞中就葡萄糖浓度对细胞内pH恢复速率及SGLT分布的影响进行研究发现，与正常浓度葡萄糖（5 mmol/L）孵育相比，高浓度葡萄糖（25 mmol/L）的慢性刺激能使细胞内pH恢复速率增加40%，使SGLT-2的总体和细胞膜表达水平分别增加50％和100%[16]。在另外一项研究中，从2型糖尿病患者和健康对照者的新鲜尿液中提取肾脏近端小管上皮细胞，经过高糖环境培养，2型糖尿病组SGLT-2 mRNA和蛋白水平显著高于对照组，分别增加了3倍和4倍，肾脏对葡萄糖的重吸收量也随之显著增高[1]。其他的一系列动物研究也得到了类似的结果[17,18,19]。尽管还有其他证据表明SGLT-1在2型糖尿病患者中也可能存在高表达的情况[20]，但SGLT-2承担了2型糖尿病患者肾脏90％以上的葡萄糖重吸收工作。因此，抑制SGLT-2可能成为治疗2型糖尿病的有效手段之一。 SGLT-2除了在葡萄糖重吸收方面扮演重要角色外，还对2型糖尿病患者体重、血压、尿蛋白有着一定作用。通过抑制SGLT-2可以导致2型糖尿病患者体重和血压下降，目前原因尚不明确，推测可能与渗透性利尿、能量代谢负平衡有关[21,22]。研究显示，SGLT-2抑制剂每天大约可净减少200~300卡的能量[23]。SGLT-2抑制剂降低尿蛋白的机制也值得关注，由于2型糖尿病患者中肾脏SGLT-2高表达所导致的高滤过状态，可在其被抑制后得到改善，进而减少了尿蛋白的排泄[24]。还有研究表明，SGLT-2抑制剂可以增加远端肾小管的钠转运，打破了球管反馈的平衡，最终使肾小球球内压下降，蛋白滤过随之减少[25,26]。 三、SGLT-2抑制剂在2型糖尿病中的治疗前景 由于SGLT-2在2型糖尿病患者肾小管中的高表达所导致的肾脏葡萄糖重吸收增加，可以进一步升高血糖水平，因此通过抑制SGLT-2可以减少肾脏葡萄糖的重吸收，最终实现降低患者血糖的目的，且该作用不依赖于胰岛素的存在。目前在国外已经上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净，它们对SGLT-2的选择性是SGLT-1的150~1 400倍[10]。SGLT-2抑制剂不仅可有效降低糖化血红蛋白，且可通过消耗额外能量、渗透性利尿等作用来降低体重与血压。同时，此类药物也不增加低血糖风险，整体安全性良好[27]。值得关注的是2015年美国糖尿病学会上公布的EMPA-REG研究表明这一类药物还具有显著的心血管保护作用[28]。但临床研究当中也发现，这类药物可能会增加女性尿路感染的风险，需要谨慎使用[27]。总体而言，随着对2型糖尿病病理生理机制中肾脏作用的进一步认识以及SGLT-2抑制剂临床证据的不断丰富，相信其在2型糖尿病治疗中的地位将不断攀升。 |
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