Lorlatinib AACR数据更新“扔出”的耐药机制puzzle

YLWUGD 2018-05-13

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AACR2018】洛拉替尼Lorlatinib数据更新

Loratinib在多个ALK抑制剂治疗失败后表现出客观的抗肿瘤活性

对于耐药机制的分析是该报道中的关键点

耐药机制分析的caveat（谨慎解读）：在这个研究中，并未完全和明确的区分post-crizotinib的耐药机制（EX2-3a）与post-2nd generation TKI的耐药机制

从loratinib治疗之前与初始诊断时的混合的肿瘤组织标本，与Loratinib治疗之前ctDNA的突变谱比较仍然可以看得出来，loratinib治疗前的ctDNA中找到了更多的2次耐药突变（58—75）

该报告的具体信息，建议阅读链接：希望树 AACR2018】洛拉替尼Lorlatinib数据更新

De novo= pre Loratinib biopsy; archival = pre-alk inhibitor (存档)

Alice shaw在演讲中特别提到：需要注意这部分archival tissue可能是在loratinib治疗之前的任何时间节点活检取得的，往往是在初始诊断的时候即获得的（treatment naive），因此包含的biomarker的信息远远不如loratinib治疗前De novo的活检标本信息丰富和实时反应基因变异的状态。而ctDNA则是在loratinib治疗之前，治疗开始后3周，以及治疗结束后获得。提示，ctDNA与组织学标本存在时间上的异质性。

在这张的演讲中，Alice shaw再次提醒注意：事实上，我们看到的肿瘤组织标本是De novo与archival的混合（loratinib治疗之前与初始诊断时的混合），并且超过50%是archival的标本（往往可能是暴露于alk-TKI之前的标本），在这样的标本中，我们看到了较少的获得性耐药突变（alk mutation）应该在意料之内。需要注意的是，在左图的No mutation中包括ctDNA中没有找到mutation，右图No mutation中包括组织标本无法分析，而非真正的没有突变。

评价这个不一致性的时候需要考虑两个因素：1 由于肿瘤异质性的存在，单病灶组织活检无法全面耐药机制的真实情况；2 ctDNA的评价有效性受到肿瘤负荷（tumor burden）和shedding efficiency的影响（ctDNA进入血循环）。

Bare in mind

2018/4/23

耐药机制分析的caveat（谨慎解读）：在这个研究中，并未完全和明确的区分post-crizotinib的耐药机制（EX2-3a）与post-2nd generation TKI的耐药机制。

既往获得性耐药机制的不一致：

J Clin Oncol. 2018 Apr A.T.S and S.I.O contributed equally to this work.

本次研究的假设是看，不同ALK变体是否在ALK抑制剂选择压力下产生不同的耐药机制

对于接受2代ALK-TKI治疗耐药的样本进行分析。ALK resistance mutations were more common in v3 (21[66%] of 32) than v1 (eight [42%] of 19), although this difference was not statistically Q:7 significant (P = .145). ALK G1202R was significantly more common in v3 (14 [44%] of 32) than in v1 (zero [0%] ofF3 19; P = .001; Fig 3).ALK耐药突变在V3变异体中更常见（66% vs 42%）虽然没有达到统计学效力。ALK G1202R在V3变异体的耐药突变中更常见。

Justin F. Gainor et al. Cancer Discov 2016;6:1118-1133；

ALK抑制剂耐药后的ALK突变位点分布特征具有差异性. 作者分析了51例Crizotinib耐药患者的55个肿瘤样品，在20%的样本中发现了ALK耐药突变，该发现较前一致，但值得注意的是，即便是较常见的gatekeeper突变L1196M的频率也相对较低7%；

与此相反的是，ALK耐药突变在二代ALK抑制剂耐药的样本中更常见，在该研究中，频率分别是 Alectinib 53%（9/17）；Ceritinib 54%（13/24）; Brigatinib 71%(5/7);

Camidge, D. R. et al. (2014) Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer

Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.104

Bare in mind

2018/4/23

由于3个研究都存在样本量的限制，结合既往的研究报道，我们已经知道crizotinib的耐药机制以20-30% ALK dependent 和更多的bypath 为主，以Alectinib为代表2nd alk抑制剂在一线应用的耐药机制值得进一步的探索，但我们知道这不是一个“黑箱”，我们已经有成熟的技术来进行研究和解释现在看到的不一致结果。