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2015年07月22日CFDA发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（简称7.22公告），就此启动了被称为史上最严的药物临床试验数据自查核查工作。目标是通过“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”确保广大人民群众饮食用药安全。
7.22公告中公布的1622个待审药品中需要自查核查的有1429个，截止至2016年1月12日，撤回和不通过的品种合计1151个，占自查核查总数的80%。其中企业主动撤回占到77%，剩余待核查项目273个。针对没有主动撤回的产品，CFDA已相继公布了两轮审查结果，对多家企业的多个品种不予注册批准。
2016年03月28日和2016年03月30日CFDA又先后公布了《核查工作程序（暂行）》和《核查计划公告（第1号）》，涉及的16个品种均是临床自查中未主动撤回的品种，拉开了2016年药物临床试验数据核查的大幕。
笔者在临床试验机构从事I期临床试验工作20多年，对这次由CFDA发动的临床试验大核查（以下简称大核查）持完全拥护、坚决支持的态度，认为这是CFDA为我国制药工业今后健康发展做出的杰出贡献，功德无量。敬请各位读者记住这个大前提，如果您在接下来的讨论中，不同意笔者关于临床生物样品分析数据质量评判策略的观点时，千万不要以为笔者对大核查持否定态度。
笔者希望在本文中仅就在大核查政治正确的前提下，如此空前力度、极具威慑力的核查方法和争议颇多的临床生物样品分析数据质量的评判标准，从管理和社会经济层面的投入产出比等方面发表一点个人管见。
首先从目前国际上的监管现状看，FDA对涉及以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究（以下简称BE试验）的生物样品定量分析数据完整性和数据质量要求最高。这是因为BE试验结果的重要性非常高，单独的BE试验结果即可作为支持产品注册的临床数据。正因为如此，一些不法企业为了降低研发成本，对BE试验的生物样品定量分析通过人为干扰质控样品或者临床生物样品浓度测定，如修改积分参数、有意删除电脑文件等方式，使定量分析结果有利于得出生物等效的结果。在上个世纪八、九十年代，FDA通过现场核查发现在BE试验中，仿制药企业即存在造假动机，也有造假的事实。为此FDA不仅出台了一系列指南规范BE试验，而且开始对BE试验及生物样品定量分析采取了最严格的现场核查标准，从而基本遏制住了美国国内的企业恶意造假行为。在FDA等监管部门对BE试验的严格监管下，目前国外的仿制药企业均将BE试验的生物样品送到GLP实验室进行定量分析，以降低数据质量不合规方面的风险。FDA对BE试验严格监管的直接后果就是美国的仿制药在产品质量及疗效等方面均可被临床接受，在原研药专利到期之后已基本可以取代原研药，大大降低了病人的治疗成本和社会健康保险负担。 本世纪以来，随着全球化进程的不断加速，印度制药工业在制剂水平方面取得了长足的进步，目前已经成为全球仿制药的最大供应国。FDA认识到，尽管BE试验相关法规和指南已经较为完备，但在巨大的商业利益驱动下，如果监管不到位，企业投机违规仍可能发生。在新形势下，FDA加强了对境外企业的监管，对违规企业不断发出警告信和罚单。针对BE试验，新近查处并开出巨额罚单的违规企业多为印度公司。我国仿制药企业，无论是以出口原料药和制剂为目标的企业，还是以国内市场为主的仿制药生产商都要引以为戒。因为从长远看，CFDA对国内上市仿制药的要求是绝不会低于FDA的要求的。
如前所述，FDA等监管部门之所以对BE试验数据完整性的检查特别严格是因为BE试验中药物浓度的测定结果对能否支持产品上市来说太重要了。与这种“严格”相比，FDA等监管部门对那些BE试验以外的临床试验生物样品定量分析，如临床药代动力学（PK）和临床药效学（PD）样品并未要求在GLP实验室进行分析，专门承担临床生物样品分析的实验室在欧美也未被列入GLP实验室管理范畴内。笔者认为，这些制药工业发达地区的监管当局之所以区别对待临床试验生物样品分析有以下原因。首先，这是由于临床PK、PD研究的结果往往只是新药研发过程中进行剂量选择或给药方案选择的参考依据，而根据这些研究选出的剂量或给药方案是否合适需要通过进一步的临床试验进行验证。为了使得下一步的临床试验得以顺利进行，新药研发企业完全没有任何动机在这类PK、PD研究中造假，反而希望研究结果尽可能真实。这就从动机方面排除了企业投机违规的风险。其次监管部门要考虑投入产出比是否合理这样一个社会经济因素。企业是否选择GLP实验室进行这类生物样品的定量分析往往取决于产品处于哪一个研发阶段，同时也取决于企业研发资金的充裕程度。众所周知，GLP实验室的管理成本是非常高的。换句话说，质量是有价格的。以临床安全性样品分析为例，如血生化、血常规等的分析测定，在美国病理学家协会(COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS,以下简称CAP)认证实验室进行测定的价格是我国三甲医院临检实验室分析价格的10倍。一般来说同样的药物浓度等生物样品定量分析，在GLP实验室分析的价格也是非GLP实验室的5-10倍。因此，如果新药临床研发仍处于早期的PK、PK/PD 研究阶段时，大多数企业会选择非GLP实验室进行生物样品的定量分析。这是因为在研发早期阶段，临床开发前景尚不明朗，一旦临床PK结果显示药物不具有开发前景，决定终止开发，会使前期投入成为沉默成本。如果在这个阶段就采用最高标准进行生物样品的定量分析，一方面过高的投入可能使企业难以承受；另一方面，一旦开发失败，大量前期投入成本沉没最终会增加社会整体健康成本。因此国际上通行的做法是未对临床样品分析实验室进行GLP实验室认证管理。
那么如何鉴别临床样品分析的数据质量呢？比较可行的策略是，只要其生物样品定量分析能满足管理部门的指南要求、满足非GLP实验室自身SOP要求，可以排除故意人为影响待测临床样品药物浓度测定等条件，就应当认为试验结果是可以被接受的。从造假动机、药物浓度数据的注册重要性、临床小样本PK研究个体间变异与测定误差相比相当大等多种因素考虑，这种策略是合理的并可被执行的。而且，在早期临床研发阶段，受试者往往处于研究者对其临床安全性的严密观察监测之下，受试者所承担的研究风险并不完全取决于其临床生物样品分析是否出自GLP实验室。正如在临床试验中，临床安全性检测也未必因为不是在GAP认证实验室进行的测定就使受试者有更高的风险一样。 总而言之，要求非GLP实验室达到GLP实验室的质量管理水平是不现实的。在非BE试验的情况下，有时要求临床生物样品分析的达到GLP标准也不是必要的。希望我国监管部门在临床试验核查过程中能认识到这一点。由于中国创新药研发企业相对规模较小，研发资金与欧美日等制药强国的大企业相比相对不足，如果监管部门能区别对待不同性质的临床试验数据，对中国创新药研究来说具有尤其重要的实践意义，会更有利于我国制药工业向创新药研发强国的转型。
根据临床重要性区别对待不同临床试验的生物样品分析，对CFDA的现场核查员提出了相当高的要求。他们需要理解临床研发的各个阶段所要解决的问题，获得哪些试验结果，以及在不同过程中发现的问题对品种注册的影响是不同的。在现场收集数据，对不同临床试验中发现的不同问题，针对问题的临床重要程度和问题的性质判断其对研究结果、以及对该品种注册的影响。我个人认为核查员应该在现场与研究者充分交流，而不是仅仅收集数据，之后送到未出现场的核查专家手中。由未出现场的核查专家仅根据收集问题的字面描述，在事后对现场发现的问题进行性质判断并依此做出对申报品种批准或不批准的结论。比较容易造成误判。
此外，由于在史上最严的大核查中，现场核查员的权利很大，可以说对申报品种握有生杀大权，因此他们就更应该明了，1 不是数据质量越高越好；2 也不是只有符合GLP实验室出具的研究报告才能接受；3 不同性质的临床研究数据对品种注册的重要性不同；4 以GLP标准要求非GLP实验室并不合理。以新药非临床试验为例，各国监管部门对非临床试验中与药物安全性评价相关研究的质量要求特别高，如要求安全药理试验、毒理学试验就必须在有GLP资质的实验室进行，而对动物药代动力学试验、动物药效学试验就未强制要求在GLP实验室进行。这同样是制药工业成熟国家出于投入产出比确定的策略。因为如果对所有非临床试验及临床试验生物样品分析都要求在GLP实验室进行的话，研发成本将飙升到难以承受的程度，而且也没有必要。在社会生活中，这种提高社会投入产出比，使效益最大化策略的应用俯首可拾。例如人们不会要求汽车结构件的精度达到航天飞机结构件的质量精度。这并不是因为汽车的结构精度对公众安全不重要，而是当合适的质量和精度能满足汽车安全性的要求时，完全没有必要花高几十倍甚至几百倍的造价去盲目提高汽车结构件的质量和精度使其与航天飞机的结构件精度一样。
结束语
作为临床研究者，本人在这次大核查中，通过对临床试验的自查、企业稽查、地方局和国家局现场核查，充分认识到了临床试验数据规范性的重要。研究者自身将通过自查总结经验教训，根据监管部门的新法规、新指南、新要求完善本机构质量管理体系并升级相应的SOP，使之更严谨、更科学、更规范，以满足当今监管部门对临床试验质量的各项要求，从源头上保障上市药品的安全和有效性，为造福广大患者做出自己的贡献。
(夜已深，检查组还在认真核查数据) （现场数据溯源） |
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