BE试验中的药品留样

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对于生物等效性（BE）试验，是需要考虑药品留样的，但是对于不太清楚具体过程的申办方，经常会问到一些相关的问题，WHY？WHO？WHEN？WHERE？HOW？这些细节可能都是申办方比较想要了解的内容，本文旨在就BE试验中药品留样的问题给大家一个介绍，以供参考。

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为什么要进行留样?

事实上，为了确保BE试验的真实可溯源，NMPA有出台相关文件对研究药物的留样作出明确要求，BE试验的药品留样是有法规要求为依据的。

2020版药物临床试验质量管理规范（GCP）中第二十一条“研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品有管理责任”有明确指出，研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存，但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方。

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谁来实施药品留样？

根据GCP中的描述，明确指出研究者是实施BE试验中药品留样的具体负责人。实际上研究者一般都特别忙，可否由申办方来代劳呢？这里给出的答案是否定的，因为如果由申办方参与进来的话，就会出现既当运动员又当裁判员的情况。所以具体负责实施药品留样的人员，一定要是研究者！

当然，这个过程中，申办方需要为研究者提供所需的研究用药（同批产品），并进行适当包装，以便于研究者随机抽取试验用药和留存样品，并运送至临床试验机构。但是申办方在将试验用药提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是申办方提供给试验机构用于临床试验的同批产品。

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何时何地进行药品留样？

药品留样需要由研究者进行随机抽取留样，因此，留样的具体操作应该是在药品由申办方准备完毕运送至临床试验机构之后，由研究者在试验机构保存药品的地方进行留样操作，这一过程是不可以提前到申办方准备药品的过程中，由申办方来实施的。

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如何进行药品留样？

留样不是研究者从申办方准备的药品中随意抽取部分样品即可，而应是由研究者随机抽取留样。所谓随机抽取，就应当体现出每一份样品都有同等的概率被抽中。这一过程，需要有一定的统计专业知识，所以经常会有统计人员的参与。

申办方准备药品、统计人员根据要求生成随机抽样盲底、研究者接收盲底并实施随机抽样过程，这需要三方的配合。

一般而言，申办方告知统计人员已准备的各组研究用药总数量、以及其中试验用药的数量和留存样品的数量（受试制剂和参比制剂分别提供），统计人员根据申办方提供的信息，产生相应总数的随机数字，并按一定规则指定相应数目的试验用药和留存样品。当然，考虑到试验过程中可能产生的药品损耗，随机抽取的试验用药，一般应当多于试验过程中计划的用药数量，留有一定数量的备用药物。

当然，实际试验过程中，根据研究用药的包装形式不同，会有不同的药品抽样的过程：

单一容器 ：如果试验用药品是以单一容器（前提是单一容器中可包含足够数量的试验用药和留存样品）向试验机构提供时，研究者应从容器中取出足量的试验用药品用于临床研究；然后将容器中的剩余药品作为留存样品保存在原包装容器中。

多个容器：如果试验用药品是以多个容器向试验机构提供时，研究者应从多个容器中随机抽取足够量的试验用药品用于临床研究；然后将对应各容器中剩余的药品作为留存样品保存在原包装容器中。通常不建议使用敞口容器。

单位剂量：如果试验用药品是以单位剂量包装形式向试验机构提供时，试验机构应随机抽取足量单位剂量的试验用药品用于临床研究，然后将剩余单位剂量的药品作为留存样品保存在原单位剂量包装中。

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留存样品的数量

一般而言，留存样品的数量应足够进行五次按质量标准全检的要求。特殊情况下（如药品特别昂贵），可考虑适当减少留样，但需事先与监管部门进行沟通。

• 对于口服固体制剂（如片剂、胶囊），试验制剂及参比制剂分别提供300个单位（片/粒）应可满足五次全检量的要求。

• 对于临用前配制的制剂（如临用前配制的混合溶液、混悬液等），应保存尚未配制的制剂。

• 对于多中心生物利用度（BA）或BE研究，建议保存在各试验机构的留存样品总量应符合五次全检量的要求。各中心留存样品量的确定应考虑以下因素：

1. 参与研究的试验机构总数；

2. 各试验机构预期入选的受试者数量；

3. 试验用药品的最小留存量（如5个剂量单位）。

如需将多个试验机构的留存样品运送至独立的第三方机构进行贮藏时，建议第三方机构分开贮藏来自各个试验机构的留存样品，以便能够对各留存样品进行溯源。

• 当提供给试验机构的同一批试验用药品是用于一项以上研究（如进食与禁食研究）时，仅需保存一份足量的试验用药品作为留存样品，但应对留存样品给予明确标识，具体说明其为用于哪些研究中的同批试验用药品。

• 当临床研究需多次提供试验用药品来进行相同的研究或其它研究时，试验机构对后续提供的试验用药品也应抽取足够数量的留存样品。以确保留存样品与申办方提供给试验机构进行临床研究的药品是同批产品。

以上是对BE试验中药品留样的问题作的一个简单介绍，实际操作过程中，还需相关人员根据实际情况对过程进行细化，以方便研究者操作，并满足法规要求。

参考文献

《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）》. 2012

《药物临床试验质量管理规范》. 2020

普瑞盛医药

普瑞盛医药是一家能够提供与 ICH 标准接轨的临床开发服务的国际CRO（合同研究组织）公司。是国内首家可以提供中国与美国、欧盟、韩国、日本、中国台湾等国家和地区药品联合开发服务的 CRO 公司。公司前身是2003年成立的北京迪美斯科技发展有限公司，经过近20年的发展，已构筑了覆盖临床研究产业链各个环节的完整服务体系。

迄今为止，已承接1200多项临床研究，包括多个入组人数达到 20,000 例以上的大型临床研究。医疗器械领域，为800多家企业的3500余款产品提供法规注册服务并成功取得注册证书。递交美国的3个新药证书申请，已全部获批。

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