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编者按 曲伸教授 上海市第十人民医院 肠道菌群失衡：2型糖尿病发病新机制 + 上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授从T2DM发病机制的病理生理“八重奏”出发，阐述了肠道菌群失衡作为T2DM发病新机制的研究。 彭教授指出，T2DM的病理生理机制除了胰岛素分泌减少、α细胞分泌胰高糖素增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加、脂解作用增加、肾脏对葡萄糖重吸收增加之外，肠促胰岛素效应减弱和神经递质功能紊乱亦参与了糖尿病的病理生理过程。肠道菌群是代谢性疾病的关键调控因子，代谢性疾病发病模式从基于环境因素与宿主基因组之间的直接交互作用向纳入了环境因素与宿主基因组、肠道微生物组之间三方交互作用的新模式转换。 肠道微生态失衡在肥胖相关胰岛素抵抗发生中存在致病作用。以肠道菌群为靶点的T2DM临床干预研究[1]显示，高纤维膳食干预通过选择性富集改善代谢的主要“生态功能群”（KFGBs）及其代谢物，改善肠道微生态，减轻宿主代谢性炎症并通过调节脑肠轴调节因子GLP-1和神经递质（NPY）的分泌而有助于改善糖尿病患者代谢参数，且高膳食纤维干预后的肠道菌群移植给无菌小鼠后血糖显著下降。该研究提供了一种新的管理T2DM的生态学方法。 T2DM患者不能承受之'重'：肥胖、内脏脂肪及NAFLD + 上海市第十人民医院曲伸教授以T2DM患者不能承受之“ 重 ”为主题，探讨了T2DM与肥胖、内脏脂肪及NAFLD的关系。曲伸教授指出，脂肪肝、肥胖、T2DM堪称“三剑客”，亚洲人“三剑客”的特点为炎性脂肪异位分布并伴随慢性低度炎症，胰岛素分泌水平不高，但患病时胰岛素抵抗严重程度较大。“脂肪肝-肥胖-T2DM”是大部分T2DM的发展趋势。 肥胖篇 中国成人肥胖人数已跃居全球首位，儿童肥胖发病率已居全球第一。中国肥胖以腹型肥胖为主，我们应从代谢的角度评估肥胖及其影响。体重增加显著增加T2DM患者心血管并发症发生风险、心理负担等，增加治疗难度。随着中国T2DM合并肥胖的现状引起广泛关注，相关指南和专家共识相继出台，《中国T2DM合并肥胖综合管理专家共识》[2]指出，T2DM合并肥胖患者的管理应降糖、减重双管齐下,综合评估患者血糖和肥胖程度,根据HbA1c、BMI、腰围制定管理策略；生活方式干预贯穿全程，控制心血管危险因素。在选择药物时,优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物。 利拉鲁肽是兼具降糖、减重效果的降糖药物。一项纳入328例中国超重/肥胖的T2DM患者的多中心、开放式、自身对照临床研究[3]显示，利拉鲁肽1.2mg或1.8mg治疗24周，明显降低患者的HbA1c水平（降幅达1.74%），明显提高HbA1c<>HbA1c<6.5%的达标率，且显著降低肥胖> 图1. 利拉鲁肽显著降低肥胖/超重T2DM患者的血糖水平、体重和腰围 内脏脂肪篇 内脏脂肪是T2DM发生的重要影响因素，其可加速β细胞凋亡，且随着内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重，并使心血管发生风险增高。研究显示，肝脏脂肪是更好的内脏脂肪评估指标，心外膜脂肪组织(EAT)厚度可精确反映内脏肥胖的程度，已作为减重治疗中评估方案疗效的标志物。 药物干预是体重管理中减少内脏脂肪的重要措施，T2DM合并肥胖患者更应该关注体重管理及内脏脂肪，《中国T2DM合并肥胖综合管理专家共识》[2]指出：GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪的降糖药物。LEAD-2研究[4]显示，在联合使用二甲双胍的基础上，利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg均较格列美脲显著减少内脏脂肪。另有研究显示，利拉鲁肽显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量，且与体重降低相关；利拉鲁肽显著减少T2DM患者的心外膜脂肪组织，且独立于减重作用之外。 NAFLD篇 内脏脂肪是NAFLD的预测因素，NAFLD与T2DM、肥胖三者之间相互影响，存在共同病理生理机制。随着T2DM和肥胖的流行，肥胖和T2DM患者的NAFLD患病风险均增加，并已成为我国常见的慢性肝脏疾病。 NAFLD与T2DM“相互影响”，互为依存，NAFLD患者中有22.5%的患者合并T2DM，而T2DM患者中有28%~72%的患者合并NAFLD，NAFLD是T2DM的前期病变。本次会议上，复旦大学附属中山医院高鑫教授作为辩论正方在阐述NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的流行中指出，较小的肝脏脂肪的增加即可产生明显的代谢效应，NAFLD可预测T2DM[5]。NAFLD可能启动了葡萄糖代谢异常，这一点与曲伸教授“脂肪肝-肥胖-T2DM是大部分T2DM的发展趋势”的观点不谋而合。 尽管NAFLD患病形势严峻，但目前尚无治疗NAFLD的有效药物上市。GLP-1RA是NAFLD在研药物中极有发展前景的药物，研究证实肝脏细胞中存在GLP-1受体，GLP-1RA可直接调节肝脏脂质代谢和抑制氧化应激及内质网应激产生炎性反应从而达到保护肝细胞的作用，并且NAFLD患者中GLP-1分泌显著降低。 GLP-1RA可能通过多种机制改善NAFLD（图2），并作用于不同阶段的NAFLD：①对于肝酶异常的正常肝脏患者，利拉鲁肽降低肝酶异常T2DM患者的肝酶水平；②对于非酒精性脂肪肝（NAFL）的患者，利拉鲁肽降低T2DM伴NAFL患者的肝脏脂肪含量；③对于NASH患者，利拉鲁肽可促进NASH患者肝脏组织学改善，降低患者的肝脏脂肪变性，减少患者肝脏纤维化的恶化。 图2. GLP-1RA改善NAFLD的可能机制 总 结 + 肥胖、T2DM与NAFLD之间关系密切，存在共同的病理生理机制。T2DM常伴随肥胖或超重，我国指南推荐，T2DM应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物。利拉鲁肽兼具降糖、减重作用，可明显改善肥胖/超重T2DM患者的血糖及体重(腰围)；内脏脂肪是T2DM合并肥胖患者的治疗的关键，肝脏脂肪和心外膜脂肪可作为内脏脂肪评定的新指标，利拉鲁肽可显著改善内脏脂肪，减少肝脏脂肪及心外膜脂肪组织。肥胖和T2DM患者的NAFLD患病风险增加，GLP-1RA是NAFLD在研药物中极有发展前景的药物，大量研究证实利拉鲁肽可作用于不同阶段的NAFLD。因此，利拉鲁肽可作为T2DM合并肥胖或NAFLD患者的优选药物。
 （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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