ICU获得性呼吸肌无力

全球每年有1.3-2千万患者需要住ICU进行生命支持。在美国每年有75万以上的患者需要进行机械通气，其中近30万需要长期机械通气（5天以上）。长期机械通气的患者中25%会出现广泛及持续的无力症状。换言之，美国每年7.5万以上，全球每年100万以上的患者出现这种广泛性无力综合征即ICU获得性肌无力（ICU-AW）。

ICUAW为临床危重病的常见并发症，超过50％的ICU患者患病，有学者总结了10个研究中内科和外科ICU中ICUAW的发生率，其中内科ICU发病率为25％～31％，外科ICU为56％一74％。2009年第一次提出“ICUAW”这一概念，并于2014年由美国胸科协会牵头，第一次拟定ICUAW美国胸科学会诊断指南，来自美国、加拿大、比利时、英国和意大利的重症医学、重症护理、物理治疗以及神经病学领域的18位专家参与，对1995~2009年的26707篇文献进行回顾性分析。指南将ICUAW定义为：在重症期间发生的、不能用重症疾病外的其他原因解释的、以全身四肢肢体新发的和对称性的乏力为表现的临床综合征。

危重病过程中的多种因素均可诱发肌肉萎缩，包括：脓毒血症、长期卧床、深度镇静和肌松剂的使用引起的肌电沉默等。与此同时，炎症、能量应激、糖皮质激素和神经损伤（如：CIP，创伤）等多因素组合而引起快速、严重的肌萎缩，并可持续很长一段时间。由于肌肉的再生和恢复能力各不相同，可以从危重病的急性期延长到恢复期，因此存在即时的和长期的后遗症，包括：机械通气时间延长，ICU总病死率和入ICU后早期病死率增加，躯体残疾，以及长期存活者的生活质量受影响等。因此，根据患者病因筛选高危人群，早期识别ICUAW，对于有可能存在撤机困难的患者，早期进行物理康复干预能够提高ICU患者出院率。

膈肌是主要的吸气肌，而呼气很大程度上是被动的。由呼吸肌松弛和肺的弹性回缩驱动。那么，一旦出现ICU-AW，对膈肌会有哪些影响呢？

对膈肌结构的影响

近十年前，Levine等人第一次描述了控制性机械通气患者的膈肌肌肉质量会快速下降。他们从14名脑死亡器官供体获得活组织检查，而在组织收获前18至69小时，这些供体均接受控制性机械通气。与获得选择性肺癌手术患者的纤维相比，膈肌纤维的横截面积（CSA）显著降低（分别为快、慢肌纤维的53％和57％）。有趣的是，胸大肌肌萎缩的严重程度较不明显，说明膈肌对于肌肉废用要敏感得多。在随后的研究中，证明膈肌纤维CSA的减少与机械通气的持续时间成正比（Pearson r2 = 0.28）。膈肌活动抑制与氧化应激，活性caspase-3表达和编码蛋白水解泛素 - 蛋白酶体途径相关配体（肌肉萎缩Fbox [MAFBx]和环指肌1 [MuRF-1]）的mRNA的上调相关。此外，在这些脑死亡病人的膈肌中证明，溶血素 - 自噬途径的活化通常为60h。最近，Matecki等人证明在机械通气脑死亡患者中，膈肌肌浆网ryanodine钙释放通道的氧化，亚硝基化和磷酸化是增加的。这些分子修饰与钙流失增加相关（通过增加钙离子通道的开放率）。进一步的小鼠实验表明，ryanodine通道渗漏与膈肌无力相关。

总的来说，这些数据表明，在控制性机械通气下膈肌的不活动与快速翻译后蛋白质修饰，蛋白水解途径的活化和肌肉纤维萎缩有关。然而，这些早期研究使用脑死亡患者的膈肌的活组织检查。这可能是与机械通气相关的膈肌废用的优秀模型，但应该认识到在更具代表性的ICU患者中治疗和潜在病理生理学上的差异。Hooijman等人是第一个从机械通气ICU患者膈肌获得活组织，并研究其结构，生化和功能修改（n = 22，呼吸机平均持续时间7天，范围14至607小时）。这些研究者发现，快、慢膈肌纤维的CSA比来自选择性手术的患者的膈肌的纤维CSA小约25%。生化分析也显示蛋白水解泛素 - 蛋白酶体途径的活化。组织学分析表明，ICU患者膈肌中的炎性细胞，包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞数量明显增加；这支持炎症介质在肌肉萎缩或损伤发展中的作用。有趣的是，van Hees等证明来自脓毒性休克患者而不是健康受试者的血浆，导致在培养的（健康）骨骼肌肌管细胞萎缩。这表明来自脓毒症休克患者的血浆含有具有分解代谢性质的分子。该文中提出的另外的实验表明白细胞介素（IL）-6在脓毒症中发展肌肉萎缩中起作用。

对膈肌功能的影响

如上所述的呼吸肌的结构修饰可能影响其功能。从膈肌分离的单个肌纤维提供了研究收缩蛋白功能的优秀模型。ICU患者的膈肌单纤维力量与非ICU患者的纤维相比显着降低。膈肌收缩力下降是由于收缩性蛋白（萎缩）减少和收缩性蛋白功能障碍导致。评估机械通气患者体内膈肌收缩功能的金标准是测量气道闭塞期间膈神经磁刺激引起的气管内管压力的变化（Ptr，magn），这种技术的主要优点是可以在床旁进行，且不需要患者配合。Demoule等人在接受机械通气24小时内的85例危重病人中测量了Ptr magn。在该组中，54例（64％）患者Ptr，magn <11 cmH2O，被诊断为膈肌功能障碍。最近，该组调查人员在43例机械通气患者中有了更早期的发现，其中23例（53％）患者在入住ICU时就已经出现了膈肌功能障碍。这些是很重要的发现，因为它们表明除了废用之外的其他因素在ICU患者的呼吸肌无力的病理生理学中起作用。事实上，在他们早期的研究中，就已经报道膈肌功能障碍与脓毒症独立相关。与该研究一致，Supinski等发现，在机械通气的患者中，合并感染的呼吸机收缩力受到的影响要大于没有合并感染的患者。

在后续研究中，Jaber等在机械通气大于5天的ICU患者（n = 6）中，每24〜36小时测量一次Ptr，magn，在控制性机械通气的第5〜6天，Ptr，Magn迅速下降约30％。Demoule等人最近的研究还评估了ICU住院期间的Ptr，magn。在该研究中，61％的患者在ICU住院期间因持续呼吸机无力而符合膈肌功能障碍标准。在入住ICU时，膈肌功能正常的患者中，有55％的患者会发展为呼吸机无力。这项研究表明，满足其入选标准（即机械通气时间> 5天）的所有患者中，有80％会发生呼吸肌无力。Goligher等 描述了利用超声测量机械通气期间膈肌厚度的变化，来评估其对膈肌功能的影响。在56％的研究人群中发现膈肌厚度的变化（n = 128）。在机械通气的第一周，分别在44％和12％的患者中观察到膈肌厚度的增加和减少。膈肌的收缩力可以以最大吸气过程中的膈肌增厚部分来评估。机械通气前3天平均膈肌增厚部分与整个膈肌厚度变化（p =0.01）之间存在显着相关性：膈肌肌肉质量损失与较低的收缩活动相关，而收缩活动活跃的患者表现出膈肌厚度的增加。膈肌厚度增加和减少似乎能受到患者进行的呼吸肌工作强度的调节，因为膈肌厚度的变化与机械通气的第一个72小时呼吸机施加的驱动压力成反比（p = 0.04），删除一个异常值后）。

目前没有被批准可应用于ICUAW的治疗策略。

Pavlovic和Wendt是第一个假设膈肌的电起搏可以防止机械通气患者的呼吸肌萎缩和收缩功能障碍。这个假设基于的证据是，肢体骨骼肌的起搏是在没有患者配合的情况下维持肌肉活动的有效疗法。例如，多项研究表明，COPD患者的股四头肌非创伤性起搏改善了肌肉功能和运动能力。根据这些研究的有效性，危重通气患者的呼吸肌起搏越来越受到关注。