NEJM：特发性肺纤维化-2018 新英格兰杂志

最新一期《新英格兰医学杂志》刊登了一篇题为“特发性肺纤维化”的综述，由哥伦比亚大学欧文医学中心David J. Lederer博士撰写。现将该文章主要内容编译如下：

【间质性肺病及其特征】

    间质性肺病是一组疾病，其特征为肺泡壁内出现非感染或肿瘤引起的细胞增殖、间质炎症、纤维化或者混合上述表现。间质纤维化是间质性肺病的最突出表型。大部分间质纤维化患者最终会被诊断为慢性过敏性肺炎（cHP，因为接触霉菌或禽类）、肺结节病（一种潜在的自身免疫疾病）和特发性间质性肺炎（IIP，如果无法确定原因）。

【特发性肺纤维化】

最常见的特发性间质性肺炎（IIP）就是特发性肺纤维化（IPF），这是一种原因不明的慢性、进行性的纤维化间质性肺病，主要好发于老年人，死亡率高，常被误诊并错误地使用免疫抑制剂治疗，现在已经有了可延缓疾病进展的疗法（如吡非尼酮等）。

【IPF流行病学】

IPF的患病率是在上升的，但不清楚这种升高是因为疾病认知度的提升还是因为发病率确有升高造成的。以美国为例，IPF患病率为10~60例/10万人，但有一项研究显示：2011年65岁以上人群中IPF患病率为494例/10万人，这是10年前的2倍。因为IPF所导致的住院率和死亡率的升高也在提示疾病负担的增加。

作者基于所在医院临床实践经验，认为IPF（20%）、cHP（20%）、结缔组织病相关间质性肺病（20%）和肺结节病（20%）为他们临床实践中最常见的间质性肺病（见下图）。

【IPF临床表现】

作者建议临床医生体检发现患者有如下临床表现时，应考虑患者为间质性肺病。这些临床表现包括：不明原因的劳力性呼吸困难、慢性干咳或者Velcro啰音（见下表）。

劳力性呼吸困难常常会进展数月至数年时间。在临床实践中，间质性肺病患者最初常被诊断为心力衰竭或慢性阻塞性疾病，这表明对于呼吸困难患者，临床医生常常不会考虑为间质性肺病。在某些情况下，患者在诊断间质性肺病前，呼吸困难和干咳会长达5年。

因此，作者认为早期发现和精确诊断对于改善患者预后非常重要，因为能让患者避免接受有害的治疗手段（比如糖皮质激素治疗IPF），同时，能让患者在疾病早期开始有效的治疗。

    疑似间质性肺病患者，应该进行肺活量测定，测定肺容积和一氧化碳弥散量（DLCO）。这些检查常会发现用力肺活量（FVC）、肺总容量和DLCO均会出现下降。但在间质性肺病的早期或者肺气肿也存在的情况下，肺活量测定结果和肺容量可能是正常的。

【IPF病理学特征】

IPF发病机制现在一般认为是因为上皮细胞老化加速基础上出现了反复、亚临床的上皮损伤，这导致受损的肺泡异常修复和由肌成纤维细胞引发的间质纤维化沉积。肺泡上皮细胞和成纤维细胞的老化似乎是促进肺纤维化的关键表型。端粒缩短、氧化损伤、蛋白稳态失调、内质网应激和线粒体功能障碍抑制肺泡上皮细胞增殖和促进促纤维化介质分泌。致肺纤维化通路有多种，涉及转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、血小板衍化生长因子（PDGF）、microRNAs、自噬受损、发育途径激活、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL-2）和溶血磷脂酸（LPA）通路（见下图）。

【IPF危险因素】

已确定IPF危险因素有：遗传、高龄、男性和吸烟。观察性数据还将胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、空气污染、疱疹病毒感染和某些职业性暴露与间质性肺病联系起来。

【IPF诊断】

如果病史和体格检查提示间质性肺病，患者应进行胸部高分辨率CT检查，以确定是否存在IPF，并有助于缩小鉴别诊断范围的特异影像模式。
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​一旦在胸部高分辨率CT中发现间质性肺病，应进行目标更为明确的病史采集和体格检查，以确定是否有已知会引起间质性肺病的疾病（如cHP）或者与间质性肺病相关的疾病（如结缔组织疾病）（见下表）。
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​结缔组织疾病在年轻和中年间质性肺病患者中更为常见。
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​作者会常规询问患者在家或工作场所潮湿环境暴露、接触霉菌或者禽类的情况，这些因素可导致cHP。
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​作者还寻找自身免疫疾病体征和症状，并常规检测抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗Scl-70抗体、抗Ro（SSA）抗体、抗La（SSB）抗体、抗U1-RNP以及抗Jo-1抗体、肌酸激酶和肌红蛋白。在特定病例中，应考虑一组范围更广的抗合成酶抗体。但是，自身抗体的存在并不足以排除IPF。
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​当病史、体格检查或者血清学检查提示自身免疫疾病时，应征求风湿科医生的建议。

    如果无法确定病因，应将IPF纳入鉴别诊断，特别是对50岁以上的患者。高分辨率CT中的发现可用于推断是否存在IPF的组织学特征，这在一些情况下可避免肺活检。
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​典型普通间质性肺炎（UIP）特征为：双侧网格状影（见下图蓝色箭头）和蜂窝状影（见下图黄色箭头），主要位于肺外周部和下叶（下图A-C），这一特征对组织学UIP模式的阳性预测值高。因此，如果无法确定病因，高分辨率CT中的典型UIP模式就可以做出IPF的诊断。

“可能UIP”的特征为：
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​肺外周和下叶的双侧网格状影（蓝色箭头）和牵拉性支气管扩张（绿色箭头），无蜂窝状影，也提示有基础性的UIP组织学模式。对于有明显牵拉性支气管扩张或网格状影的老年人而言，高分辨CT中的“可能UIP”模式可以做出IPF的诊断。因此，有可能基于以上发现有把握地确诊IPF，而无需肺活检。

高分辨率CT中的非典型特征包括：
​病变主要分布于上叶或下叶、主要沿支气管血管周围分布、不累及胸膜下（下图G-I）、明显肺实变、广泛的磨玻璃影、广泛的马赛克衰减（下图J-L）和弥漫性结节或囊肿，发现这些特征时应考虑非IPF的间质性肺病。

【IPF非药物治疗手段】

非药物手段有助于IPF患者更健康、更正常地生活，因此，这些手段的重要怎么强调都不为过。
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​如果患者吸烟，那么戒烟是当务之急。患者应当接种流感、肺炎球菌和其他适合相应年龄的疫苗。

氧疗：临床指南强烈建议IPF患者氧疗，氧疗可减轻劳力性呼吸困难和改善患者运动耐量。
​若静息、运动或睡眠期间血氧饱和度为88%或更低，则应立即开始家庭氧疗。

肺康复：肺康复可显著提高IPF患者的运动能力和健康相关生活质量。

肺移植：美国每年开展2000多例肺移植，其中约一半用于间质性肺病患者的移植。所以，仅有少数IPF患者接受了肺移植。
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​肺移植可以延长生存期，使少数特定患者生活质量得到改善。然而，仅有66%接受肺移植的IPF患者生存期超过3年，接受肺移植生存期超过5年的IPF患者仅有53%。
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​肺移植的常见并发症包括原发性移植物功能障碍、急性和慢性同种异体移植排斥、巨细胞病毒感染和其他感染以及肿瘤。
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​在移植的肺脏中尚未发现IPF复发。IPF患者在确诊时就应向移植中心转诊，因为肺移植评估过程和等待时间可能持续数月至数年。
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​肺移植常见禁忌症包括：新发肿瘤、晚期非肺脏器官衰竭以及缺乏可靠的社会保障体系。

【IPF药物治疗手段】

在过去5年当中，IPF的药物治疗取得了明显进展。
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​研究已证明：吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF是安全和有效的。两者均被推荐用于IPF患者的治疗。
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​在安慰剂对照的随机临床试验中，研究显示：两种药物均能在1年期间使患者FVC下降速度延缓约50%。在减少急性加重和因呼吸事件住院等重度呼吸相关事件方面，两者均显示出一些功效。合并数据和荟萃分析显示，这两种药物可能会降低死亡率，而且吡非尼酮还能降低患者长期（120周）死亡率。

IPF指南强烈反对使用三联疗法（泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸）、N-乙酰半胱氨酸、干扰素-γ、内皮素拮抗剂和华法林用于IPF治疗。
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​美国FDA已做出适当提示，提醒患者警惕各种尚未批准的干细胞疗法。
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​虽然目前指南推荐IPF患者使用抗酸疗法，但是没有临床数据支持这一建议。
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​新的研究数据显示，抗酸治疗可能会增加IPF患者呼吸道感染的风险。其他在研药物（靶向CTGF的pamrevlumab、PBI-4050、TD139、GLPG1690、BMS-986020、BG00011、PRM-151）的临床研究也取得了阶段性研究进展。

对于IPF患者的咳嗽来说，有几种可能的治疗方法，但没有哪一种对所有患者都有效。
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​一项临床研究证实：沙利度胺可缓解IPF患者的咳嗽；一项观察性研究提示：吡非尼酮可减轻咳嗽；P2X3拮抗剂AF-219/MK-7264（gefapixant）可抑制特发性咳嗽，该药在IPF患者中的临床研究也已经完成；最后，可吸入型色甘酸钠制剂可以缓解IPF患者的咳嗽。

【IPF并发症和死亡率】

IPF预后不良，美国≥65岁成人IPF患者的中位生存期为3.8年。

IPF患者并发症有：急性加重、静脉血栓栓塞、肺癌和肺动脉高压。

【IPF未来方向】

鉴于IPF患者患病率和死亡率的上升，作者希望在未来的5年内，基层医务人员能够更充分地认识IPF疾病，这将有助于多学科团队尽早地诊断和治疗IPF。随着新型预防性干预措施的出现、筛查性生物标志物应用的不断发展以及靶向作用于新发现IPF危险因素最终能力的实现，未来几年内IPF以及其他纤维性间质性肺病的发病率将会下降。相信治疗方法所取得的进步（包括个性化疗法和阻止胶原蛋白沉积的干预措施）终有一天可能使肺移植不再成为必需，并使IPF成为一种终身性的慢性疾病。