DNA甲基化与肺癌疗效及预后判断

Tellgen 2018-05-24

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前面我们已经初步认识了主要的导致肺癌的抑癌基因的甲基化。事实上这些甲基化的抑癌基因作为分子标志物不仅可早于传统的肿瘤标志物辅助肿瘤的诊断，它们对于肺癌的疗效评价及预后判断也密切相关，下面来详细了解这些甲基化基因在预后和疗效评估方面的应用：

1、MGMT

MGMT 是一种重要的DNA 修复酶，在修复烷化剂造成的DNA 损伤中发挥重要作用。MGMT启动子区的超甲基化会导致肿瘤细胞对烷化剂的敏感性增加，从而引起细胞损伤及死亡。有临床试验证实，对于复发的SCLC患者，MGMT启动子高甲基化者，对烷化剂替莫唑胺的反应性优于MGMT未甲基化者[7]。然而，有研究发现，对于脑转移的NSCLC 患者，MGMT 启动子的高甲基化，可能意味着切除转移瘤后更大的复发可能性[4]和更短的患者生存期（2.5个月 vs. 9.7个月）[8]。

2、人类mutL同系物1（hMLH1）

hMLH1 基因是DNA 错配修复基因之一，主要功能是修复DNA 复制错误，维持基因稳定性。

有研究认为，hMLH1甲基化可能在肿瘤化疗耐药中发挥了重要作用，甚至可能介导顺铂耐药。吴芳等通过MS P 分析，发现NSCLC耐顺铂细胞株中存在hMLH1启动子的高甲基化失活，而在敏感株中未发现甲基化，用去甲基化药物作用于耐受细胞株后可增强细胞对顺铂的敏感性[10]；并证实hMLH1甲基化状态与NSCLC患者的无病生存期相关，是手术切除后、顺铂辅助化疗后发生肿瘤复发和转移的危险因素[11]。

3、RASSF1A

R A S S F1A 是一种抑癌基因，是近年来发现的在肿瘤中甲基化程度最高、最多见的基因之一。张卉[12] 等检测了150 例NSCLC 发现，RASSF1A 启动子高甲基化的患者预后较RASSF1A 未甲基化的患者差（中位生存期：22个月 vs.57 个月），Cox 回归显示，RASSF1A启动子甲基化状态是NSCLC术后的预后相关因素。Yanagawa N等[13]亦发现，RASSF1A甲基化的病例五年生存率显著低于未甲基化组（58.6% vs.78.1%）。Jun Wang等的回顾性meta 分析证实，对于手术治疗的NSCLC患者，R A S S F1A 高甲基化是一项独立的预后影响因素，其无病生存期及总生存期均显著低于未甲基化的患者[14]。

4、胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP-3)

IGFBP-3 是IGFBP 家族的成员，可阻断IGF-I 介导的促有丝分裂和抗细胞凋亡，被认为是一种候补抑癌基因。Caceres 等[16] 通过基因表达芯片分析，发现顺铂耐受组IGF B P -3 高甲基化比例显著高于顺铂敏感组（14/19 v s . 2/17,p<0.001），而用s i R N A 沉默敏感株的I G F B P -3 表达可诱导细胞对顺铂的耐受。Cortes- Sempere M等[17] 进一步发现，肿瘤细胞中IGFBP-3 启动子甲基化导致IGFBP-3 蛋白表达缺失，顺铂治疗时可能通过特异性抑制IGFIR 通路转而活化PI3K/AKT 通路，从而诱导对顺铂耐药。

5、p16

p16 基因的蛋白产物是细胞周期依赖性激酶（CDK）的抑制因子，通过抑制R B 蛋白的磷酸化，将细胞周期阻滞于G1 期。Brock 等发现p16、CDH13、RASSF1A和A P C 的甲基化状态与肺癌的复发的相关性。肿瘤组织和纵隔淋巴结中同时检测到p16 和C D H13 高甲基化的患者，其术后短期复发的可能性显著高于未甲基化组（HR：15.5）[18]。研究者认为这些基因在正常淋

巴结中高甲基化提示可能存在显微镜无法检测到的微转移灶，对预测疾病的复发情况可能有意义。

其他基因的异常甲基化与肺癌的疗效评价及预后判断

1、DAPK

DAPK是一种钙离子和钙调素依赖的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶，参与干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、Fas等诱导的细胞凋亡过程，具有促进凋亡的功能，DAPK的表达缺失与其基因CpG岛过甲基化有关。近来，有研究认为DAPK超甲基化与NSCLC细胞株对西妥昔单抗和厄洛替尼耐药有关[5]。此外，DAPK甲基化与NSCLC预后相关，DAPK启动子超甲基化的NSCLC总生存率显著低于未甲基化组[23]。