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造血干细胞移植（HCT）受者和细胞毒化疗患者的呼吸道病毒感染与社区感染相似，但免疫系统受损患者感染时间延长，发生肺炎、迟发气道阻塞和死亡几率增高。人类鼻病毒（HRVs）、人类冠状病毒（HcoVs）和人类博卡病毒（HBoV）的相关信息较少。美国 Waghmare教授在BLOOD杂志上对以上病毒引起的肺部感染进行了阐述。 免疫系统受损患者感染呼吸道病毒时的重要特征是极易由上呼吸道感染（URTI）发展为下呼吸道感染（LRTI），评估发生进展风险因素可以鉴别哪些患者可从早期治疗中获益。 病例1 10岁男孩急性T淋巴细胞白血病复发，拟行第二次无关供者脐血移植， -14天接受常规鼻咽拭子PCR分析，HRV阳性，但患者无症状，胸部CT正常，第-6天开始白消安、氟达拉滨预处理，第-1天完成TBI200 cGy。移植物抗宿主病（GVHD）预防包括环磷酰胺第-3天，麦考酚酯第0天。 第-1天患者出现干咳，无其它伴随症状，肺检查正常，第0天咳嗽加重，鼻塞，肺听诊清晰、氧饱合度正常，输入细胞后15分钟，出现呼吸衰竭，转入ICU插管治疗。胸片见双肺间质弥漫片状毛玻璃样改变，考虑肺水肿，心脏超声证实存在急性收缩期心功能不全。 再次鼻咽拭子PCR分析证实HRV阳性（CT=17），尽管治疗后呼吸功能有一过性改善，但心功能不全持续恶化，最终于移植后第+13天死于多器官衰竭。 病例2 一名77岁女性急性髓系白血病异基因HCT后6年，因发热伴上呼吸道症状3天、呼吸困难需吸氧1天就诊。呼吸音粗糙减弱，轻度心动过速，因慢性GVHD强的松（<0.5mg> 患者开始利巴韦林2 g雾化吸入，tid，2天后症状改善，第5天利巴韦林改为600mg，tid，po，共7天。 诊断考虑 PCR检查现已代替传统病毒培养和直接荧光抗体检查病毒，上述病例中，无论患者是否有症状都可以通过上呼吸道标本检测到呼吸道病毒。一旦临床和影像学证据显示LRTI存在，常规应进行支气管肺泡灌洗（BAL）明确下呼吸道是否受累，方便靶向病毒和潜在共同致病原的治疗。 检测到下呼吸道病毒阳性与不良结果有关，病例１中临床表现迅速恶化说明存在多种病因，但未能行BAL检查，病例1表明了经验性治疗的局限性和缺少特异性治疗。病例2中BAL显示RSV阳性，患者感染发生在移植后很长时间，强调了接诊医师获得患者完整病情资料的重要性。 治疗 针对HCT受者和血液系统恶性疾病患者，现已有几种方案用于预防和治疗呼吸道病毒感染（图1）， 下面将介绍Waghmare教授所在医学中心有关呼吸道病毒感染的预防和治疗推荐。
1.RSV 有研究证实利巴韦林能阻止URTI进展为LRTI，降低HCT受者死亡率，目前国际指南推荐雾化吸入或全身使用利巴韦林联合IVIG治疗异基因HCT受者的RSVURTI、有风险进展为LRTI的患者。淋巴细胞减少是较为特异的进展为LRTI的风险因子。 Waghmare教授所在医学中心推荐HCT受者出现RSV URTI伴淋巴细胞减少时使用利巴韦林，其它风险因素如吸烟史和TBI用于进一步分层。由于雾化吸入利巴韦林的费用明显增加，且吸入方式的优越性缺少明确结论，所以推荐口服利巴韦林。 采用MD安德森免疫缺陷评分，病例2中患者中等风险发展为LRTI和死亡，利巴韦林治疗也是中等获益。该患移植后5年才发生病毒感染，对于这种迟发感染利巴韦林治疗获益的研究很少。病例2中患者呼吸道症状缓解后由雾化吸入利巴韦林转为口服，此类中等风险或是儿科患者是否可以只采用口服利巴韦林治疗仍有待研究。免疫球蛋白使用的获益仍有待进一步研究。 2.流感病毒 现已有多个指南总结了免疫受抑患者早期流感病毒治疗的重要性，目前神经氨酸苷酶抑制剂（NAIs）用于流感病毒的一线治疗和预防。虽然尽早治疗与良好的结果相关，但延迟治疗同样获益，现有的NAIs包括口服奥塞米韦、吸入扎那米韦和静脉用帕拉米韦。 许多流感病毒突变导致奥塞米韦和帕拉米韦耐药，但扎那米韦并不耐药，因此可用于治疗耐药病毒株。静脉用帕拉米韦获批的是单剂治疗，但对于免疫功能缺陷患者可能剂量不足，不过明确的持续时间仍未确定。此外免疫功能缺陷患者的多药耐药病毒株可以采用联合治疗。 3.副流感病毒 回顾性研究显示利巴韦林对副流感病毒无治疗作用， Waghmare教授以往曾采用雾化吸入利巴韦林治疗，认为能中等程度降低总死亡率，但对呼吸衰竭引起的死亡没有作用。由于缺乏临床有效性的明确证据，现已不再采用利巴韦林治疗PIV感染，单独IVIG的作用也有待确定。 4.其它呼吸道病毒 免疫功能受抑患者的呼吸道病毒感染治疗通常是支持治疗（表1），体外研究显示利巴韦林对HMPV有效，但该药易引起溶血性贫血，限制了其应用，而且大型研究显示并不减少死亡率。目前没有治疗HCov、HRV、HBoV或肠病毒的抗病毒药物获批上市，不推荐使用IVIG，病例1患者推测存在HRV LRTI，但没有针对HRV的特异治疗。 表1 HCT受者治疗与预防推荐原则 5.移植候选者的呼吸道病毒感染 移植前发现呼吸道病毒感染是非常复杂的情况，有许多问题待解。国际指南推荐此时应延迟预处理方案进行时间，但原发疾病进展或供者情况常会受影响决定。有症状的患者病毒阳性时死亡风险增加，无症状患者中未观察到这种结果，因此有症状患者应延迟异基因移植，即便只是致病毒力较差的HRV。 Waghmare教授所在医学中心对所有有症状的成人HCT候选者都要进行呼吸道病毒检查，如果阳性且病情允许应延迟移植（表2）。儿科患者无论是否有症状都要进行PCR检查，因为儿童易感且感染持续时间长。无症状感染是否需要延迟移植需要进一步研究。病例１说明无症状感染与心肺疾病导致的死亡相关，尽管最终死亡是多因素的，但呼吸道感染是原因之一。 表 2移植前呼吸道病毒感染治疗推荐 6.糖皮质激素治疗的作用 Waghmare教授所在医学中心推荐如果条件许可应减少免疫抑制治疗，但糖皮质激素的作用会因病毒而变化（表3）。糖皮质激素（>1mg/kg/天）和因流感病毒感染而需要机械通气间存在负相关，低剂量糖皮质激素（<1mg> 表 3 糖皮质激素治疗在呼吸道病毒感染性疾病中的作用 新治疗方法 1.抗病毒药物 几种抗RSV病毒感染的药物正在研究发中，包括口服RSV抑制剂GS-5806、核苷类似物ALS-8176、小分子干扰RNA ALN-RSV01等。 抗流感病毒药物是研究中的重要领域，静脉用扎那米韦对奥塞米韦耐药的H275Y病毒株有治疗作用，能减少病毒负荷且安全性良好。兰那米韦（Laninamivir）为单剂吸入药，能降低疾病恶化时间，对奥塞米韦耐药株有效。法匹拉韦是RNA依赖性RNA多聚酶复合物抑制剂，即将上市。硝唑尼特能减少成人和青少年的流感症状持续时间。 DAS181是重组融合蛋白，能裂解呼吸道上皮表面的涎酸残基并阻止流感病毒融合和进入，该药对PIV也有治疗作用。 几种药物对HRV和肠病毒有效，包括普来可那立和Vapendavir，有研究认为HRV-C可能对上述药物耐药。 2.抗体治疗 针对RSV的抗体包括高滴度RSV免疫球蛋白、人源化IgG1单克隆抗体Motavizumab和主要可能用于预防的MEDI8897单抗；针对流感病毒的有高度免疫的免疫球蛋白 、抗流感病毒血浆；抗IgE单抗奥马珠单抗用于HRV感染。 3.疫苗 目前有几种针对RSV和 PIV的疫苗正在研究中，还有针对HMPV的疫苗也在研究中；疱疹疫苗既用于移植供者也用于受者的研究正在进行中。 4.主动性T细胞 病原特异性T细胞是另一种可能的治疗手段，随着细胞加工和扩增技术的进步，这种治疗可能会影响呼吸道病毒感染HCT受者的结果。 |
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