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■汤森路透供稿
2015年2月28日，国家食品药品监督管理总局（简称为CFDA）发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等进行了规范。这一酝酿了一年之久的指导原则借鉴了世界卫生组织（WHO）和国内外相关指导原则及国际生物类似药研发案例，终于在各方期盼下问世，这些都将激励企业开发高水平高质量的生物类似药。生物类似药的发展主要源于巨大的未被满足的医疗需求及市场对高质量但相对价格低廉药物的需要，而近几年很多生物制品（尤其是单抗）专利即将到期以及生物技术的发展，更为生物类似药的发展提供了现实的可能。本文利用汤森路透Cortellis竞争情报数据库，从数据的角度汇总和分析了中国生物类似药领域的进展和趋势。
概况
CFDA指导原则指出生物类似药（biosimilar）是指“在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药（通常为原研产品）具有相似性的治疗用生物制品。”一般来讲，生物类似药是在原创性生物制药产品专利保护到期后，生产的区别于原研产品的类似物。然而，由于生物类似药通常是一类大分子蛋白异构体的集合，有效成分比较复杂，不像传统化学仿制药是结构比较明确的化学分子。因此，生物制药的仿制药和原创药其有效成分基本不可能做到完全一致，因而才有了生物仿制药（Follow on Biologics）或生物类似药的概念。真正意义上的生物类似药，即在具有明确生物类似药注册法规的国家，以生物类似药分类进行简化注册的药物。但是，许多国家尚未出台生物类似药的相关法规，对于类似于原研生物药的药品尚不能按照简化申请的制度进行审批注册。例如在指南发布之前，中国这些药都是按照新药进行申报。 生物药按照性质可以分为重组蛋白及多肽类、抗体、疫苗、血液制品等几类。其中重组蛋白及多肽、单抗是最常见的生物药。具体可以分为酶、细胞因子（如干扰素、白介素、细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子等）、单克隆抗体等。从汤森路透Cortellis竞争情报数据库中生物类似药研发管线的数量上分析，如图1所示：单克隆抗体具有治疗靶向性与耐受性强的优势，约占三分之一（36.45%），成为研发管线最多领域；而细胞集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子受体抑制剂（TNF）及促红细胞生成素（EPO）分别各占约10%；治疗糖尿病的胰岛素类药物也不容忽视，占6.60%。
中国生物类似药发展布局
从Cortellis竞争情报数据库的数据分析，拥有生物类似药研发状态数量最多的国家是中国，已经超过印度，反映出行业对于中国生物类似药发展的强烈预期。而生物类似药的发展，无疑将会弥补中国巨大的未满足的临床需求，尤其是在糖尿病、肿瘤、免疫系统疾病等治疗领域。 目前，在Cortellis竞争情报数据库的研发管线中，约有270个生物类似药在中国有研发状态，约有一半处于临床前研究阶段，其中65个提交临床申请（大部分是在2014年以后提交临床申请），10个已经获得临床批件，有望于近期开展临床试验。有44个生物类似药处于临床研发阶段，其中复星医药子公司上海复宏汉霖生物技术有限公司研发的利妥昔单抗、通化东宝的甘精胰岛素（长舒霖）等13个生物类似药处于临床3期。此外，中信国健的曲妥珠单抗（赛普汀）、华兰基因工程研发的曲妥珠单抗、上海百迈博制药有限公司研发的英夫利昔单抗等13个生物类似药提交了上市申请。由此可见，近几年来，尤其是近两年国内企业正快速向生物类似药领域尤其单抗市场进军，目前已经初步形成了竞争。 但由于生物类似药研发周期相对较长，可能需要5～10年的时间获得生产批件，因此这一领域还有很大的发展空间。此外，外资企业如安进、礼来也在中国生物类似药市场设有布局，这些都是本土企业面临的竞争。
单克隆抗体是中国生物类似药发展的潜力领域
中国传统的重组蛋白药物如GCSF、EPO、干扰素、白介素、生长因子在九十年代都已经获批上市，竞争激烈。单克隆抗体包括肿瘤坏死因子受体抗体发展潜力巨大，已经成为中国许多企业竞争的主要领域，约占整个生物类似药总量的50%。 值得一提的是，目前中国单克隆抗体处于发展初期，大部分处于临床前研发阶段，只有22个单抗产品上市，其中进口产品12个，国产品种10个。国产抗体中，中信国健的TNF-alpha受体抑制剂益赛普，2006年中国批准上市，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，并且2013年已经在印度、墨西哥和哥伦比亚上市。此外百泰生物的尼妥珠单抗（泰欣生）市场表现也值得关注。 目前，TNF-α受体抑制剂etanercept及其生物类似药在中国竞争比较激烈，益赛普作为中国第一个TNF-α受体抑制剂在2006年已经获批上市，美国安进已于2013年上市该原研产品。上海赛金生物医药公司研发的同类品种强克2012年已经上市用于强直性脊柱炎，而用于风湿性关节炎的Ⅲ期临床已经结束，2015年1月，用于治疗银屑病的3期临床试验计划在261名受试者中开始。2015年4月，海正药业的生物类似药安佰诺已经获批。 而中国单抗市场，最早在国内布局单抗药物的中信国健产品线相对比较成熟，除了已经上市的益赛普、健尼哌，曲妥珠单抗（赛普汀）、利妥昔单抗（健妥昔）已经提交上市申请。上海复宏汉霖生物技术有限公司主要致力于单克隆抗体、生物类似药以及创新单抗的研发。利妥昔单抗类似药（HLX-01）用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的Ⅲ期临床试验已于2015年3月开始。 西妥昔单抗类似药（HLX-05）、贝伐珠单抗类似药（HLX-04）、阿达木单抗类似药（HLX-03）已经提交临床申请，曲妥珠单抗类似药（HLX-02）和帕妥珠单抗类似药（HLX-11）目前处于临床前研究阶段。
重点企业简况
随着留学归国人员的回归，VC的介入，生产技术的发展以及国家政策的影响，中国许多公司开始涉足生物类似药领域。其中既有如齐鲁制药、浙江海正药业、双鹭药业这样的老牌公司，也有如苏州康宁杰瑞、上海复旦张江生物医药有限公司这样的新秀。苏州康宁杰瑞、齐鲁制药、哈药集团生物工程有限公司、厦门特宝、上海中信国健药业、上海复宏汉霖、嘉和生物、双鹭药业、海正药业及通化东宝等是目前拥有生物类似药研发数量相对较多的公司。 伴随着《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的出台，生物类似药的审批流程将会规范与简化，而且目前正在酝酿新的药品注册法规建议创建药品上市许可持有人制度，以及特殊审批通道、税收优惠等相关政策，为中国生物类似药的发展提供前所未有的发展机会。虽然，目前中国生物药占我国医药行业的比重相对较低，但其发展潜力巨大。中国许多企业已经在生物类似药的浪潮中布局。在生物类似药核心专利中，中国的专利数量紧随美国及欧盟。 中国企业除了进行生物类似药的自主研发与产业化之外，也在寻求各方面的合作机会。在中国生物类似药的交易中，药物研发及商业许可的交易类型占比最高，有21项。2013年5月，华海药业从OncobiologicsInc购买了阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗及利妥昔单抗类似药的中国许可，并在美国设立合资公司，共同开发这四个单抗药物，以期华丽转身，迅速在单抗市场中占据一席之地。而在2015年上半年宣布的苏州信达生物和美国礼来的重磅合作中也可以看到生物类似药的身影。 虽然开发生物类似药意义重大，但其在研发和生产中仍面临诸多挑战。比如生物药以及其生产工艺的独特性，使其无法被其他厂家完全复制，用于证实两种化学药相同的方法不完全适用于生物药。从全球生物类似药的专利类型比较中，也可以看到对于生物类似药的技术保护主要集中在剂型与工艺两个方面。因生物类似药具有独特的空间结构，蛋白质结构并不完全明确，细微的工艺变化就有可能影响蛋白结构，进而影响产品的安全性和有效性，而政府除了指导原则之外，也需要进一步出台相关细则以其促进生物类似药产业的快速发展。◎
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