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2013年，一位罹患慢性淋巴细胞白血病（CLL）的78岁男性患者在宾夕法尼亚大学艾布拉森癌症中心接受一项CAR-T疗法的临床试验。这项由CAR-T疗法的先驱卡尔 · 朱恩（Carl June）教授和约瑟夫·梅伦霍斯特（Joseph Melenhorst）助理教授共同领导的研究，希望验证这种全新的癌症疗法在白血病治疗中的效果。 约瑟夫·梅伦霍斯特（右）与论文第一作者约瑟夫·弗拉耶塔（左）（来源：宾州州立大学） CAR-T疗法：癌症治疗新希望 CAR-T全名为嵌合抗原受体T细胞，是一类经过基因工程改造，能够特异性消灭肿瘤细胞的免疫细胞。 在人体中，作为消灭肿瘤细胞的主要力量，T细胞在正常情况下处于平静状态。为了激活T细胞，另一类免疫细胞——树突状细胞从肿瘤表面或内部提取某种蛋白并交给T细胞：“这就是你要攻击的抗原”。树突状细胞发出的信号激活了T细胞，它们开始迅速增殖、杀伤肿瘤细胞。 然而，众所周知的是，T细胞常常在与肿瘤细胞的较量中败下阵来，这是因为肿瘤细胞有独特的技巧来躲避攻击。肿瘤细胞由正常细胞癌变产生，因而它们与正常细胞有着诸多相似之处。为了避免误伤友军，免疫系统演化出了一套保护机制：在检测到特定抗原后，它们还要确认对方表面含有两类分子（绑定抗原的主要组织相容性复合体，即MHC；开火信号——共刺激配体），才会发起攻击。这种保护机制给了肿瘤细胞可乘之机：它们可以停止产生这两种分子，从而逃脱T细胞的查杀。 能不能对T细胞进行改造，让研究人员自己为T细胞选择目标抗原呢？例如，让T细胞检测到抗原就直接发动进攻，而不需要等待开火命令？通过基因工程改造T细胞的想法由此诞生。20世纪末，朱恩等人开始研究向T细胞导入一种基因，这种基因可编码一种名为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白。CAR蛋白能与特定的抗原结合，让T细胞跳过多余的辨别步骤，直接攻击癌细胞。 抗原的标准显而易见：癌细胞上有，而正常细胞没有，从而避免误伤正常组织。目前，研究人员找到的是攻击目标是某些白血病和淋巴瘤细胞携带的CD19表面蛋白。近些年来，CAR-T疗法在临床试验中对这些非实体瘤展现出了很好的效果。去年8月，FDA批准了首款针对急性淋巴细胞白血病（ALL）的CAR-T疗法，针对某些淋巴瘤的CAR-T疗法也在今年5月刚刚问世。 51天：姗姗来迟的疗效 CAR-T疗法虽然疗效显著，但它伴随着严重的副作用。当过多的T细胞被同时激活，一种名为“细胞因子释放综合征”的副作用有可能是致命的。因此，研究人员在临床试验中的药物用量控制上需要格外谨慎。患者通常需要依次接受3组剂量递增的药物注射，以尽可能减轻副作用。 在宾夕法尼亚大学医院，故事中的这位患者正按照这一步骤接受治疗。注射了第一阶段低剂量的药物后，患者出现了典型的细胞因子释放综合症，由于剂量有限，其病情持续发展。70天后，第二阶段中等剂量的注射如期进行。 然而，一个月后，患者的状况并没有按照预想的方向发展。他的身上没有出现细胞因子释放综合征，其病情也没有得到好转，这意味着CAR-T细胞没有发挥作用。事实上，由于CAR-T可能在患者体内无法增殖，或者肿瘤细胞有可能产生突变，CAR-T疗法不能对所有患者起效。而几乎所有取得疗效的患者，都在一个月内出现癌细胞被抑制的现象。因此，人们当时认为，这位患者的治疗可能以失败告终。 在第二阶段治疗后的第51天，情况出现了变化。“直到治疗后的第51天，这位患者才出现了细胞因子释放综合症，这意味着CAR-T细胞开始活跃，抗癌效果或许开始出现。”梅伦霍斯特回顾了当时的情况。随后，CT影像结果也证实了梅伦霍斯特的猜测：患者体内的肿瘤开始变小。确认疗效后，患者继续接受了第三阶段，也就是最高剂量的注射。幸运的是，他的病情最终得到彻底的控制。5年后的今天，患者癌细胞消失，生存状况良好。 接受治疗后，患者肿瘤大小的变化（来源：研究论文） 意外：来自一个细胞的癌症杀手 这位高龄患者几经波折，最终得以痊愈。这则抗癌故事以完美的结局收尾，但参与了这项试验的科学家，却从这位特殊的CLL患者身上看到了新的疑问。为什么CAR-T疗法在他身上延迟了至少20天才发挥作用？“从每一位患者身上，我们都可以学到很多东西。我们从病床旁回到实验室中，希望尽可能理解在他身上发生了什么。”朱恩说。 为此，宾夕法尼亚大学的研究人员追溯了患者体内CAR-T细胞的来源。结果令人惊讶：94%的CAR-T细胞都由一个CAR-T细胞增殖而来。也就是说，他的白血病几乎是被一个细胞击败的。值得注意的是，在第二阶段治疗后一个月的那次检查中，研究人员并没有检测到它们。但随后，它在体内繁殖了29代，最终清除了全部的癌细胞。 接受治疗两个月后，患者体内几乎只剩下一种CAR-T细胞（红色）（来源：研究论文） 正如文章第一部分所介绍的那样，研究人员通过改造患者的T细胞，使其能够编码嵌合抗原受体（CAR）、识别CD19蛋白。在操作过程中，编码CAR的基因片段通过基因改造过的病毒，随机插入患者的DNA中。而在这个特殊案例中，研究人员发现，CAR序列被意外插入了一个名为TET2的基因中。TET2的主要功能是调控血细胞的生成，并监控其增殖速率。经过这番操作，这个CAR-T细胞的TET2结构被破坏，细胞开始迅速增殖并消灭白血病。而在肿瘤细胞被消灭后，这些CAR-T细胞含量回落，让位于正常的T细胞。这也解释了为什么患者经过51天才见效：相比于多个CAR-T细胞同时发挥作用，由一个CAR-T细胞增殖至足够多的数量，需要更长时间。 相比于正常CAR-T细胞，CAR插入TET2使其失效后，CAR-T细胞增殖速率更快。（来源：Nature News） |
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