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去年，FDA接连批准两款CAR-T药物，给癌症治疗治疗领域注入一针强心剂！ 不过上市远远不是科学前进的终点，CAR-T疗法依旧有着广阔的进步空间。今日《自然》杂志上，CAR-T疗法先驱、Kymriah之父Carl June团队又发表了一项重磅研究，可能会给CAR-T疗法带来翻天覆地的变化！研究者们发现，抑制TET2基因表达，能够显著增加CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤能力！[1] 一名获得完全缓解的慢性淋巴细胞白血病患者，经检查体内的CAR-T细胞竟然有94%都是来自同一祖先！这意味着CAR-T疗法所需的最低剂量，或许只是一个细胞！ 传说级人物Carl June 有句话叫伟大的发现往往诞生于偶然，这次也不例外。 2013年，June教授和同事在进行Kymriah治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一期临床试验，其中一名患者引起了June教授的注意。 熟悉CAR-T疗法的读者应该知道，CAR-T治疗最怕的就是严重的副作用，包括细胞因子风暴（CRS）。为了尽量把CRS控制在可控范围之内，一般会分三次给患者注射经过修饰的T细胞，剂量依次递增。 这名男性患者78岁，患有复发难治性CLL。在第一次接受输注之后，他开始发热，研究者判定他出现了CRS，所以给他注射了一些白介素6（IL-6）受体拮抗剂，这是对抗CRS的常规疗法。 CRS症状消失了，但是不到六周之后，患者又表现出疾病发展的症状。研究者想，可能是抑制IL-6作用，也一定程度上削弱了T细胞的杀敌功能吧。所以，在70天之后，第二次输注的时候，研究者就没有给他用IL-6受体拮抗剂。 CRS依旧发生了，但是治疗效果却不太理想。一个月之后，患者的骨髓几乎成了癌细胞的老巢，CT显示的改善也很小。 但是出乎意料的是，又过了一个月，患者体内的CAR-T细胞数量竟然达到了峰值！一切都向着正常的方向发展了，患者体内的癌细胞迅速消失，在完成最后一个疗程的治疗以后，很快就达到了完全缓解。 在随访的4.2年中，患者没有复发，血液中的免疫细胞水平正常，淋巴细胞毫无异状。截至论文发稿，5年了，这位患者依旧健康快乐地活着。 CT下可见肿瘤缩小 这就很奇怪了。要知道，治疗开始，要么迅速起效、要么完全不响应，哪有过了这么长时间突然就有效了的道理？ 研究者对这位患者体内的T细胞进行了分析，发现了一个令人惊讶的现象——94%的CAR-T细胞，居然是来自同一个祖先！也就是说，在这名患者的治疗过程中，一个CAR-T细胞就达到了理想的治愈效果！ 这个CAR-T细胞真是超级细胞了 这个细胞为啥这么牛叉，简直以一当亿啊！ 基因分析发现，原来是偶然造就了这个超级CAR-T细胞。在用慢病毒转染进行基因改造的时候，CAR序列被无意插入到了一个名为TET2的等位基因中间，导致了该基因功能障碍。 TET2是血细胞形成过程中的关键调控基因，它的突变与许多血液系统癌症有关[2]。TET2失活可能会导致造血干细胞和祖细胞的加速增殖，但是不用担心，这个单个基因突变导致癌变的可能性并不大[3,4]。 CAR序列插进了TET2里 和同期实验也是完全缓解的两位CLL患者对比，这个TET2障碍的CAR-T细胞可不仅仅是长得快这一个优点。一方面，它能够分泌更多的颗粒酶B和穿孔素，对癌细胞的杀伤能力更强；另一方面，它表面的KLRG1蛋白，一种T细胞衰老的标志物表达更少。 简单来说，TET2障碍的CAR-T增殖能力更强、抗癌能力更强、活得也更久。 为了确认这一点，研究者还取了一些健康人的T细胞，利用shRNA抑制TET2表达。不出所料，TET2表达下调，CAR-T增殖明显增强！ TET2失活导致T细胞分化趋向改变 比较遗憾的是，这还只是单个病例，而且TET2不管咋说还是个抑癌基因，还需要更长时间的观察。如果这种治疗效果能够在其他临床试验中复制，想必会给CAR-T治疗带来翻天覆地的变化吧！ 毕竟只需要一个细胞就起效，制备时间将大大缩短，或许药价也不会是天文数字了呢！ 连研究者自己都说，这是“一连串的幸运事件”，那么我们就期待着看到真的奇迹吧！ 参考资料： [1] https://www./articles/s41586-018-0178-z [2] Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012). [3] Quivoron, C. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 20, 25–38 (2011). [4] Zang, S. et al. Mutations in 5-methylcytosine oxidase TET2 and RhoA cooperatively disrupt T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 127, 2998–3012 (2017). [5]https://www./bc-extra/preclinical-news/2018-05-30/tet2-disruption-improves-kymriah-efficacy [6]http://www./articles/view/695230/?sc=rsla |
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