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马怀幸 肿瘤营养与代谢治疗科 安徽省肿瘤医院 （合肥 230031） 癌性恶液质状态，以体重下降、肌肉萎缩及脂肪组织消耗等进行性营养消耗为特点，是一种代谢障碍综合症, 包括厌食、贫血、糖代谢异常、脂肪组织分解、肌肉萎缩及胰岛素抵抗等。机体代谢异常是主要原因：全身炎性反应和神经内分泌应激反应的激活,肿瘤坏死因子α、IL-2、IL-6、IL-8、干扰素-γ、甲状旁腺素相关肽是发生的重要因子, 诱导产生肝脏急性期蛋白反应 , 提高炎症反应, 激活宿主炎症细胞产生细胞因子瀑布。特征表现的肌肉组织萎缩源于患者骨骼肌降解和内脏蛋白耗竭, ATP-泛素-蛋白酶体起重要作用, 细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ及蛋白水解诱导因子等参与ATP-泛素-蛋白酶体途径的激活。TNF-α直接激活ATP-泛素依赖途径而激发肌肉蛋白水解作用。任何单一细胞因子尚不能解释恶液质消耗复杂机制。 除了抗肿瘤以外，常用药物是食欲刺激剂、控制症状的药物、代谢调节剂。靶向药物正在积极的临床研究中，且展露出良好的疗效及耐受性，如促进生长及合成代谢的激素Ghrelin 类似物及抑制分解代谢的单克隆抗体发展较快。 一、食欲刺激剂 孕激素类常用甲羟孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），临床证实明显增加病人食欲及进食量，增加体重，改善营养指标。机制与其糖皮质激素活性及中枢神经系统神经肽Y（NPY）有关。 糖皮质激素作用短暂，与孕激素类相似，对体重无影响，长期使用副作用较多，通过可抑制白介素类致炎因子及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，而发挥作用。糖皮质激素的使用类型、剂量、途径未有共识，可接受低剂量、短时间应用（< 1-2个月）。 作为免疫调节剂及抗炎物质，沙力度胺和来那度胺可下调TNF-α 等致炎因子的水平，抑制核因子-κB（NF-κB）来减少COX-2的表达，此外在晚期肿瘤病人中可以改善睡眠，抑制恶心，增加食欲。临床试验显示，来那度胺可以提升肿瘤患者瘦体组织及握力等指标。 二、不饱和脂肪酸 ω-3不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等被寄予厚望，通过抑制细胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，减少CRP及通过抑制IL-6减少CRP的产生；下调NF-κB、COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达，干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丢失，升高血清蛋白等而发挥对抗恶液质的作用。非联合抗癌治疗，单独EPA及DHA未能使CACS的体重、瘦体组织获得明显提升。研究证实，EPA增加食欲；提高生活质量，联合化疗减少肌肉及脂肪消耗，保护瘦体组织，且与化疗药物可能有协同作用。 薏苡仁甘油三酯直接通过调节炎性细胞因子水平, 影响机体代谢，起到抗恶液质作用。研究发现，薏苡仁油脂显著抑制NFκB及蛋白激酶C的信号传导。临床证据，薏苡仁甘油三酯降低晚期上消化道恶性肿瘤患者血清TNF-α、IL-6水平。薏苡仁甘油三酯通过调节葡萄糖、蛋白质代谢过程来实现逆转癌性恶液质的异常代谢状态。 三、促合成代谢药物 Ghrelin是一种内源性脑肠肽，主要由胃底部X/A样细胞分泌，明显刺激垂体前叶释放生长激素及促进肝脏胰岛素生长因子-1 的合成，可增加食欲、蛋白质合成及体重；通过激活神经肽-Y及食欲素神经元调节进食；并可以抑制致炎细胞因子的产生及NF-kB的活化，使肌肉泛素连接酶MAFbx及肌肉环指蛋白1在分解代谢中上调，从而抑制蛋白质的降解。 阿拉莫林与GHSR-1a受体亲和力强，可刺激生长激素释放，存在剂量相关的体重增加及血清GH及IGF-1水平升高，耐受性良好，只是个别患者有轻度的高血糖、恶心和头晕。临床研究提示，非手术适应症非小细胞肺癌恶液质患者，阿拉莫林组患者机体瘦组织群，体重及握力均增加，症状及生活质量改善，食欲增加。 异甘草素拮抗下丘脑及胃部5-HT2b/2c受体介导的ghrelin血浆水 平下降及ghrelin抵抗，促下游通路CRF-皮质酮激活，增加食欲。 仓术素可以活化下丘脑及胃部ghrelin受体，增加内源性ghrelin及其受体GHSR的结合能力。10-姜酚可抑制ghrelin脱酰基酶，减少ghrelin的降解，提高血浆ghrelin水平。 胰岛素或IGF-1可通过FOXO转录因子促蛋白质合成、成肌细胞分化和肌肉生长。胃肠道癌性恶液质患者应用小剂量胰岛素 (0.11 U/kg)治疗平均200天后，胰岛素组碳水化合物的摄入显著增加，血清游离脂肪酸含量减少，体脂增加，尤其是躯干及下肢；生存期延长，生活质量改善。由于癌性恶液质患者中胰岛素抵抗程度较高，胰岛素增敏剂应该更适合癌性恶液质患者的治疗，罗格列酮可通过改善胰岛素敏感性而增进小鼠营养状况。 生长激素主要促进合成代谢，蛋白质的合成及体内正氮平衡，有利于机体生长和组织修复。增加肌纤维长度及机体廋组织群，增强脂肪合成和脂肪酸氧化。重组人生长激素（rhGH）刺激蛋白质合成，显著提高健康人群、艾滋病、慢性肾功能衰竭及心力衰竭患者的肌肉量和饮食摄入，尚未有研究证实其肿瘤相关安全性。 选择性β2-受体激动剂降低泛素基因表达，抑制泛素－蛋白分解系统的过度激活，缓解癌性恶液质引发的肌肉分解，减少凋亡，增加肌肉长度及力量。 小结 癌性恶液质发生发展复杂，多机制多通路共同作用，重视原发病控制，早期诊断及干预有可能逆转。临床多学科协作进行全方位的干预治疗（药物、饮食、营养治疗、心理支持、体力活动）是提高治疗疗效的最佳应对策略。 |
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