聚焦ASCO 2018壁报讨论 |从基础到临床：阿帕替尼治疗晚期骨肉瘤前瞻性研究备受关注

会议现场

谢璐医生参与现场讨论

现场讨论掠影

谢璐医生在壁报展示区

相关研究回顾

郭卫教授团队此前开展了多项研究，从基础到临床，一步步的探索阿帕替尼在骨肉瘤的应用。2017年发表在Cell Death and Disease杂志上一项基础研究，考察了阿帕替尼在骨肉瘤体内和体外的作用。高血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）表达水平的骨肉瘤患者往往预后较差，阿帕替尼显著抑制骨肉瘤细胞系的活性和集落的形成，除了促进周期阻滞和细胞凋亡外，还可以诱导肿瘤细胞的自噬。研究表明，VEGFR2/STAT3/Bcl-2信号通路的失活最终导致了阿帕替尼对骨肉瘤的生长抑制[Cell Death and Disease (2017) 8, e3015; published online 24 August 2017]。

据推测，结合检查点抑制剂免疫疗法与抗血管生成治疗可能具有协同效应，并提高治疗的疗效。然而，其作用机制没有得到充分研究。郭卫教授团队的另一项基础研究成果则揭示了VEGFR2在骨肉瘤中的促转移作用机制，同时进一步证明阿帕替尼不仅有抗血管生成的作用，而且能通过抑制免疫逃逸发挥抗肿瘤作用，这为今后开展阿帕替尼联合PD-1单抗治疗进展期骨肉瘤的研究提供了思路[B. Zheng et al. Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2017) 1e7]。

2018年谢璐医生发表在BMC Cancer的一项多中心、回顾性研究数据，分析了 2015 年6月~2016年11月期间在北大人民医院等三家就诊的56 例含阿帕替尼方案治疗的骨与软组织肉瘤患者，研究显示阿帕替尼在骨与软组织肉瘤治疗中展现了比既往方案（包括索拉菲单药或联合依维莫司在骨肉瘤 有效率10-14% ，帕唑帕尼治疗软组织肉瘤 有效率 6%等 ）明显更高的治疗缓解率，缓解持续时间和既往研究的数据相近[Xie et al. BMC Cancer (2018) 18:396]。

研究概况

基于以上的一系列研究成果，郭卫教授团队开展了此次入选ASCO壁报讨论环节的前瞻性Ⅱ期临床研究。在2016年3月~2017年6月间，共纳入了37例经标准治疗（甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星和异环磷酰胺）失败后的复发或不可切除骨肉瘤患者（年龄≥16岁）。患者根据体表面积（BSA）每天接受750mg或500mg阿帕替尼治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）（根据RECIST1.1标准CR或PR至少3个月）和4个月PFS率。所有数据分析来自于意向性分析集。

结果显示，至末次随访，ORR为43.24%（16/37）(95% CI 27.10–60.0%)，4个月和6个月的PFS率分别为56.76%(95% CI 39.43–70.84%) 和36.77% (95% CI 21.48–52.16%)。中位PFS和总生存期（OS）分别为4.50个月（95% CI，3.12-6.27）和9.87个月(95% CI 7.97–18.93)。

毒性反应导致用药剂量降低或中断给药的患者为25例（67.57%），最常见的3-4级不良反应包括气胸（5例，13.51%）、伤口不愈合（4例，10.81%）、腹痛（3例，8.11%）、低钾血症（2例，5.41%）以及胆红素升高、蛋白尿、高甘油三酯血症、手足皮肤反应、贫血各1例（2.70%）。试验过程中没有其他严重不良事件报告，没有出现治疗相关的死亡。

阿帕替尼是治疗进展性骨肉瘤的敏感药物，对于化疗失败的患者具有很高的响应率，对比其他TKI药物具有相似的缓解持续时间。

访谈现场

会前访谈视频

在这项前瞻性的研究设计方面您主要考虑了哪些因素？您之前在BMC cancer上发表了一项回顾性研究，这两项研究之间有没有关联？

目前，抗血管生成酪氨酸激酶抑剂 (TKIs)越来越受到临床重视，尤其是在晚期骨肉瘤与软组织肉瘤领域。阿帕替尼是新一代抗VEGFR-2的小分子TKI,使用高选择性的抗血管生成药物有助于临床了解这类药物治疗骨肉瘤的作用机制和效果。

任何临床研究的设计之初，都应从基础研究开始，充分的了解药物对肿瘤细胞的作用机制，以更好地为后续临床研究提供思路（参考前期的两项基础研究）。在先前我们中心已发表的阿帕替尼治疗晚期骨与软组织肉瘤的回顾性研究中，我们发现肿瘤对阿帕替尼的治疗非常敏感，尤其是肺转移的患者，但中位PFS略短，为3个多月。因此，在前期回顾性研究的基础上，我们又开展了这项前瞻性的多中心临床研究，旨在用更高质量的证据进一步探索阿帕替尼在骨肉瘤中的疗效及安全性。

根据您的研究结果，如何评价阿帕替尼在晚期骨肉瘤治疗上的疗效和安全性，对于治疗相关不良反应应该如何应对？

这项研究的结果表明，阿帕替尼的ORR非常高，应用阿帕替尼后，肿瘤体积缩小普遍在30%以上，这在以往同类的TKI中是没有观察到的。以往其他抗血管生成药物在骨肉瘤治疗中的ORR仅为10~14%，阿帕替尼甚至能够达到接近50%。在疾病控制时间上，我们发现中位PFS为4~5个月，也跟同类药物的PFS类似。

另一方面，阿帕替尼疗效之外的毒副反应值得关注。整体的毒副反应发生率在89%以上，在BSA≥1.5接受750 mg阿帕替尼治疗的患者中，有2/3的患者均出现了剂量限制性毒性，且在研究过程中下调了剂量。

在进一步针对阿帕替尼的毒副反应进行研究时，我们发现，这些患者的毒副反应与PFS、ORR之间存在一定的相关性。例如气胸、高血压、亚临床的低钾血症，与6个月PFS率显著相关（p＜0.05）。当患者出现厌食、高血压等不良反应时，患者的PFS也会显著延长。

因此，在临床实际用药过程中需要平衡好疗效与安全性两方面，尽量避免患者出现3~4级严重的毒副反应。同时尽量减少剂量调整的次数，以免影响疗效，临床实践中需要应用好对症处理的措施。

您后续的研究计划？

在这项阿帕替尼单药的临床研究结题后，我们接着就开展了一项阿帕替尼联合免疫检查点抑制剂PD-1对进展期骨肉瘤疗效与安全性的研究。

在抗血管生成的理论研究中，研究者发现高选择性的VEGFR-2抑制剂可以使肿瘤局部出现严重的乏氧和酸中毒现象，在这种微环境中，肿瘤往往会具有更高的PD-L1表达水平，并且出现肿瘤逃逸机制（参考郭卫教授团队已发表的基础研究）。因此，通过阿帕替尼早期的诱导可以提高肿瘤对PD-1的应答率。从而，我们认为阿帕替尼联合PD-1治疗有可能会进一步改善进展期骨肉瘤患者的生存情况。

这项研究从2018年1月份开始至今，受试者的招募工作已接近尾声。在研究的过程中，我们发现治疗6个月时患者的PFS率与单药相比显著提高，最终的生存率的结果还有待进一步的随访。

此外，由于骨肿瘤对阿帕替尼具有高药物敏感性的特点，可能更适合应用于骨肉瘤患者的新辅助治疗中。尤其是对那些不能从化疗中获益的患者，提早应用阿帕替尼能降低瘤体负荷达到手术切除的标准，以进一步改善患者的整体治疗效果。