Nature子刊昨天两篇文章，导致三家医药股票暴跌

 如果你是一位科研工作者而且还是一个漂浮于股市的股民，那这两天你的心情应该是跌宕起伏的吧。

全球CRISPR领域最大的三家公司Editas Medicine， Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics昨天开盘时纷纷暴跌，其中CRISPR Therapeutics公司跌幅最大，超过15%，Editas Medicine公司和Intellia Therapeutics公司也损伤惨重，跌幅分别为7%和8%。

CRISPR/Cas9技术可以对基因进行定点的修改、敲除、敲入，在医疗领域具有广阔应用前景，为人类各种疾病的治疗提供可行的方法，因此，三家公司在成立的短短几年中已经融资数十亿美元，如果按照这个市值来算，这次股市的暴跌将会导致数亿美元的损失。

  究竟是什么原因导致这一悲剧的发生呢？ 昨天BusinessInsider的报道给出了答案，这篇报道指出，三家CRISPR技术相关公司股市的暴跌主要是因为来自瑞典卡罗林斯卡学院以及诺华生物医学研究所的科学家在同一期Nature Medicine杂志上发表了两篇文章，这两篇文章表明CRISPR/Cas9技术的应用可能会导致p53的活化从而引发DNA损伤，增加肿瘤发生的风险，这为CRISPR/Cas9技术在临床上的应用带来了不确定性。

   这两篇导致数亿美元蒸发的文章到底是什么样的呢？我们一起来看看吧。

   第一篇文章是来自于诺华生物医学研究所的AjameteKaykas教授团队的研究成果，p53抑制人多能干细胞中的CRISPR-Cas9工程。

CRISPR/ Cas9技术的出现已经彻底改变了人们对基因组改造以及筛查的能力，在一些人的细胞中，这项技术得到了高效的利用，但是在人类多能干细胞（hPSC）中，相对于肿瘤细胞系或小鼠胚胎干细胞，CRISPR / Cas9的利用效率非常低。为了探究其中的原因，设计了针对于16个靶基因的47条sgRNA，在人类多能干细胞中，作者发现，这些sgRNA的平均效率高达80%。

虽然sgRNA的效率很高，但是大部分人类多能干细胞不能存活，这就表明在人类多能干细胞中CRISPR / Cas9效率低并不是因为基因编辑功能障碍，而是由于CRISPR对细胞的毒性。

为了进一步确定这一现象，作者对13000多条sgRNA进行筛查发现，当利用CRISPR技术对单个细胞进行编辑时就会引发细胞毒性。

为了探究CRISPR引发细胞毒性的原因，作者通过dox诱导细胞中基因的差异表达，随后对细胞进行RNA-seq分析，作者发现CRISPR引发的细胞毒性与细胞损伤相关基因p53具有密切联系。

为了验证p53参与CRISPR引发细胞毒性这一过程，作者对p53进行功能丧失突变，在这种p53突变的细胞中，CRISPR诱导的细胞毒性明显降低，这就表明p53促进CRISPR对人类多能干细胞的细胞毒性。

第二篇文章是来自于瑞典卡罗林斯卡学院的JussiTaipale教授团队的研究成果，CRISPR-Cas9基因编辑技术能够诱导p53介导的DNA损伤应答。

在这篇文章中，作者首先发现当使用CRISPR-Cas9技术进行基因编辑时，p53–p21–RB这条轴线中的基因会发生活化。

 随后，作者对其活化所带来的后果进行研究，发现当p53–p21–RB这条轴线活化后，能够诱导DNA损伤从而引发细胞毒性。

总结这两篇文章，虽然它们为CRISPR-Cas9技术的临床应用提出了一些挑战，但是对于开发更安全、更有效的下一代基因组编辑技术具有重要意义。