附子的毒副作用及在肾病中的合理应用

 

【摘要】附子类方在慢性肾脏病（CKD）各阶段均有广泛应用，在改善临床症状、减轻糖皮质激素副作用、保护肾功能等方面疗效显著而稳定。本文从附子的功效及临床常见的不良反应出发，阐述传统中医及现代药理对附子毒性的认识，并分析其毒副作用的影响因素，包括炮制、剂量、煎煮、配伍、证候、体质等。同时总结出附子的适应证，用法用量、疗效判断标准、配伍及煎煮方法等运用要点，以规范其在临床的使用。

【关键词】附子；毒副作用；慢性肾脏病；合理应用

 

附子系毛茛科植物乌头的子根，因加工炮制不同而有“生附片”“盐附子”“黑顺片”“白附片”“淡附片”“炮附片”等称。其性味辛、甘，大热，有毒，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，为中药“回阳救逆第一品”。

从温阳角度而言，附子药宏力专，“为百药长”（《名医别录》）；明代医家张景岳将其喻作“乱世之良将”，并列入“药中四维”之一。虞抟对附子功效的阐述最为精当：“附子秉雄壮之气，有斩关夺将之勇，能引补气药行十二经，以追复散失之元阳；引补血药入血分，以滋养不足之真阴；引发散药开腠理，以祛除在表之风寒；引温暖药达下焦，以祛除在里之冷湿”。正因其“禀地中火土燥烈之气”（《本草经疏》），医者引其偏盛之辛热以纠正人体疾病状态下的阴盛阳衰，从而恢复“阴平阳秘”之平和状态。然诚如恽铁樵所言，附子“最有用亦最难用”，其药性峻猛，毒性剧烈，很大程度上限制了附子的使用。

 

一、对附子毒性的认识

对附子毒性的认识自古有之。附子始载于《神农本草经》，位列下品；《淮南子》称“天雄、乌喙最凶险”；至《名医别录》首现附子“有大毒”的记载并沿用至今。附子中毒后症状以循环系统、神经系统、消化系统表现为主，如胸闷心慌，呼吸困难，唇舌及肢体麻木，咽至胃部烧灼感，恶心呕吐，腹痛腹泻，甚者休克、心律失常、昏迷乃至死亡［1］。此外，尚存在久服附子后烦躁心悸、夜寐欠安、口唇干热，或并发疔痈肿毒等“慢性中毒”表现［2］。

所谓毒性，即药物之偏性，是药物发挥效用的基础，张景岳有言“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也…气味之偏者，药饵之属是也，所以去人邪气”。毒性作为中药最基本的性能，用之得当，可发挥治疗效应，用之失宜则可损害机体。正如王孟英所云：“用得其宜，硝黄可称补剂；用失其当，参术不异砒硇”。附子中毒主要与乌头类生物碱过量有关，乌头碱既是附子的主要药效成分，亦是毒性成分。其中双酯二萜类生物碱毒性最大［3］，口服双酯类生物碱3~4 mg即可致人死亡。乌头碱可增加细胞内钙离子浓度，从而造成氧自由基增多并破坏细胞膜结构，影响神经递质释放，从而出现诸多中毒症状［4］。

通过对附子临床不良反应文献进行梳理，发现其不良反应的发生与生品用药、超量使用、煎煮及配伍不当、误诊误用、体质差异等因素相关。服用附子煎剂后饮酒、附子泡酒内服等亦是中毒因素［5-6］。

 

二、影响附子毒副作用的因素

1.炮制因素：生附子毒性较大，临床一般使用炮制品。不良反应的出现，与附子的炮制过程密切相关。附子的炮制历史悠久，汉代以炮、煨、炒、烧为主；唐以后出现蜜制、黑豆制、甘草制等制法；自明清始用胆巴液浸泡后再行炮制，并沿用至今，历版《中国药典》收载之附子均为胆制品。附子浸胆本为防腐，然其漂洗褪胆过程不仅会造成药效成分的大量流失［7］，褪胆不尽还易引发胃部灼烧、痉挛等消化道不良反应［8］。目前可通过低温冷冻实现附子的防腐，近年来出现的蒸附片、炒附片即在此基础上炮制而成［9］，无胆附片在减毒的同时，药效得到很好保留［10］。

2.剂量因素：中药不传之秘在于量，药物剂量亦是毒效应中必不可少的参数。2015版《中国药典》规定附子的常用量为3~15 g，而临床上附子的用量范围较为宽泛，医家据各自经验，附子用量在0.4~200 g不等［11］。附子镇痛、治疗心力衰竭和改善阳虚的作用在一定剂量范围内随剂量增大而增强，且呈线性相关；效应达到一定高度后，中毒症状始现并随剂量增大而不断加重［12］。因此附子用量宜慎重，从小剂量始叠加，不可追求超大剂量而盲目跟风。对于无胆附片，因其药效保留较为完整，其用量当酌情减少。此外，地域不同，季节、气候不同，附子的用量亦当有所差别。青壮年及年老体弱者的附子用量当随其耐受性而有所不同。

3.煎煮因素：合理煎煮是降低附子毒性的主要途径之一，附子入药需先煎、久煎，临床常因煎煮时间过短而发生急性乌头碱中毒。煎煮过程中剧毒的双酯型乌头碱可水解成毒性较低的苯甲酰单酯型生物碱及醇胺类乌头原碱类生物碱，从而降低毒性。随着煎煮时间的延长，附子煎剂中各类生物碱溶出量整体呈现出先升高后降低的趋势。附子久煎后乌头碱已被大量破坏，但仍有一定温阳作用，此温阳作用可能与耐热、具有明显强心作用的去甲乌药碱、附子苷、尿嘧啶、多糖等水溶性成分有关［13］。

4.配伍因素：古今医家十分重视通过调整附子配伍用药来增效减毒，仲景以甘草、干姜与附子相伍成四逆汤以回阳救逆。“附子之性急，得甘草而后缓；附子之性毒，得甘草而后解”，甘草酸及甘草次酸可与乌头碱结合成盐，进而减少乌头碱的吸收［14］，干姜所含姜辣素有制约和解乌头碱之作用［15］；大黄附子汤可温下寒积，方中附子与大黄共煎时可生成不被肠道吸收的鞣酸乌头碱盐，从而制约附子的毒性［16］。业已证实，附子分别与干姜、大黄、甘草、人参、白芍配伍后，均能使其毒性成分双酯型生物碱的含量降低，生物活性增强［4］。

5.证候、体质因素：准确辨证是遣方用药的前提，附子的使用更当如此。机体的证候表现不同，对同一药物的反应亦有不同。药物施用于人体，药证相投则病受之，药证不符则无毒之药亦可能变为“有毒之品”，加重人体的阴阳偏盛和（或）偏衰状态。阳虚状态下机体对乌头碱的代谢能力强于阴虚状态，阴虚证加用附子更易出现毒副作用［17］。此外，附子不良反应的发生还与个体体质密切相关，《本草纲目》中有多例禀赋虚寒者长期服用附子未发生中毒，而他人服一粒即为害的记载。

 

三、附子的合理应用

1.应用指征：在阳虚证的治疗上，历代医家十分重视附子的使用。以《伤寒论》为例，论及附子运用的条文有37条，含附子的方剂共20首［18］。临床上，对于各系统疾病辨证属阳虚者，均可大胆使用附子。笔者在参阅古今医家临证应用附子经验的基础上，结合多年诊疗经验，总结出附子适应证：

附子症：神疲，面色白或晦暗，嗜卧欲寐，畏寒，四肢厥冷，尤其下半身或膝以下清冷，尿清，便溏等。

附子舌：舌淡胖苔白或水滑或白腻，边有齿痕，或舌色虽暗但舌质较嫩，多有津液。

附子脉：脉微弱，沉伏，细弱。其中双侧尺脉沉细无力、右尺为甚。

附子症、舌、脉俱见，使用附子自为对症，但有时患者症状不会表现得如此全面，此时关键在于舌脉的判别，舌脉符合，即可运用。对于里实热证、阴虚阳亢证及真热假寒证，附子需慎用或禁用。

2.用法用量：在附子剂量的控制上，要注重循序渐变，因人因时因地而异。初始多由小量起用，一般用量多在15～70 g之间。患者初诊，辨证属附子证，最初剂量予15～20 g。若服药1周内未出现口干咽燥，舌体、口周麻木疼痛等不适，可以5～10 g逐步追加剂量，直至临床症状得到明显改善。在附子增量过程中，应密切关注患者的症状改变，若出现明显燥热表现或有外邪兼夹为患，可暂时减少附子用量或保持原剂量不变，必要时少佐以潜阳或清热之品。与此同时，不同患者体质各异，极量亦即最佳治疗量亦不尽相同，要灵活掌握，不可拘泥。当患者在某剂量出现口干咽燥，舌体口周麻木，甚至有心率减慢等中毒表现时，则此前最贴近中毒量的就应是该患者的极量。肾功能不全患者的药量应随肾功能减退程度酌情减少，谨防出现常规剂量附子中毒。

四末发凉、腰酸冷痛、出汗、夜尿频多、腹泻等阳虚症状减轻甚至消失，是附子起效的有力佐证，其中最主要的是舌脉的改变。舌淡胖质嫩，舌苔白、白腻、水滑转为正常舌象，双侧尺脉逐渐有力，提示药证相投，并起到了主要的治疗作用，可考虑减量使用。对于部分患者服用附子后出现腹泻的现象，需辨证看待。若腹泻后未觉乏力等不适，且服用一段时间后腹泻好转，阳虚症状也随之改善，提示药证相投，此类腹泻属“瞑眩反应”，是体内正邪交争、邪有出路的表现，即所谓“药弗瞑眩，厥疾不瘳”；若服用后出现腹泻不止，或伴口唇麻木、烦躁心悸等，多属中毒表现，宜尽快就医。瞑眩反应与体质、病情相关，并非必然出现，医者在附子使用过程中出现类似反应要仔细鉴别，无需过度追求瞑眩反应以示疗效。

附子为大辛大热有毒之品，在使用上要遵循“大毒治病，十去其六”的用药原则，“勿使过之，伤其正也”。值得注意的是，撤减附子时亦应逐步撤减，撤减剂量及周期与初始加量过程相对应。究其缘由，附子阳热之偏性较大，持续使用至病情缓解并被稳定控制时，说明患者机体已逐步适应药性，患者自身阳气及附子之药气相叠加，与阴寒之病邪形成一种阴阳相互制衡的稳态，如骤然停用，必会造成阳虚阴盛，寒邪复至的恶果，从而使已稳定的病情反复，得不偿失。

煎服方法不当己被广泛认为是附子中毒的重要原因之一。运用附子必须严格按照规范进行煎煮，以防药物中毒。附子用量在30 g以下时，先煎半小时即可；用量在40～70 g时，应先煎1 h；确需使用70g以上者，需先煎2 h以上。除煎煮时间要足够以外，口尝无麻辣感亦为附子煎煮得当的另一指标。合理煎煮可保证在安全的基础上充分发挥药效。

目前附子的炮制加工存在诸多问题，医者处方后要特别叮嘱患者至正规药房取药，并对附子的色质进行初步的鉴别：优质附片颜色多呈黄色、略暗、微透明；一般质硬、色黑、入口咸涩味重者多为炮制不当，不宜选用。

3.配伍运用：合理配伍有助于附子药效的最大发挥。干姜既可助附子之热力，又可稍解附子之毒；肉桂益阳消阴，可增强附子散寒止痛之功；地黄可引其入肾经；磁石、生牡蛎等可引药下行，固其于下焦并收敛、潜镇元阳；牛膝可引血下行、强腰膝并防止阴火上袭。对于肾病日久肾络瘀滞闭阻不通者，将附子与地龙、土元、水蛭、僵蚕等活血通络药合用，可增强温通络脉之功用。《药典》指出附子、半夏不宜同用。二者配伍使用最早见于《金匮要略》附子粳米汤，随后在《千金方》《太平惠民和剂局方》《证治准绳》等医著中均有记载。现代研究证实二者配伍后不仅对大鼠心、肾脏器系数及形态学无影响［19］，还可通过抗自由基和减少细胞凋亡，对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用［20］。姜半夏与附子伍用亦有助于减少附子毒性［21］。笔者认为，二者配伍不是绝对禁忌，在准确辨证的前提下合理运用，可提高临床疗效。

 

四、附子在慢性肾脏病中的应用

慢性肾脏病（CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能的障碍，从而导致的一系列临床综合征的统称。随着CKD病情进展及肾功能的进行性下降，其临床症状从腰酸腰痛，到水肿、小便不利，到多尿、夜尿频多，再到乏力、呕恶纳差，不一而足。从中医角度而论，其本质多属肾脏气化功能失常，分清泌浊失司。其症虽虚实并见，然以阴阳辨识，却总以阳虚见证居多。肾为五脏之本，而肾阳为一身阳气之根本。肾中阳气衰亏，则余脏腑功能低下，湿浊瘀血内生。对CKD辨证确属阳虚证者，其治疗当在温扶肾阳的基础上，佐以利湿祛浊、化瘀通络。温扶阳气用药首选附子为帅。CKD尤其是晚期患者病情复杂沉重，非一般轻灵药物能取效，附子药峻性亦强，可速达病所，复其阳气［22］。

附子在各种原发及继发CKD中均有较为广泛的应用。水肿由津液不循常道、泛溢肌肤而成，是CKD典型临床表现之一，水肿反复发作多从阴水论治。真武汤是附子类方中温阳利水法的代表方，多项基础研究已证实其可改善阿霉素肾病大鼠肾脏水肿程度及肾小球萎缩、硬化等病理变化［23］，减少大鼠尿蛋白定量，提高血浆蛋白水平，改善血液高凝状态［24］，其机制可能与降低白介素-6 及转化生长因子-β1水平有关［25］。临床研究亦提示真武汤可明显提高原发肾病综合证疗效、改善患者生存质量［26］。附子水煎剂可通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合，从而改善微小病变肾病大鼠肾脏损伤［27］。金匮肾气丸可降低2型糖尿病肾病大鼠血糖及尿白蛋白排泄率，提高肾组织一氧化氮、一氧化氮合酶及血清胰岛素样生长因子-1含量，降低转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及血浆内皮素水平，从而起到防治糖尿病肾病的作用［28-30］。金匮肾气丸还可降低脾肾阳虚型痛风性肾病患者血肌酐、尿素氮及蛋白尿水平，且无明显不良反应［31］。肾小管及间质损害是尿酸性肾病的主要病理改变，大黄附子汤可通过调节肾组织JNK/Bcl-2信号通路，减少肾组织内转化生长因子-β1的表达和肾小管上皮细胞凋亡，进而改善肾间质纤维化，延缓疾病进展［32］。

CKD患者多存在免疫力低下、营养不良等状态，常易因感染导致病情反复或加重，尤以上呼吸道感染为著，此与阳虚所致卫阳不固有关。可辨为太少两感而选用麻黄附子细辛汤。研究表明，麻黄附子细辛汤可显著缓解肾综临床症状、减少尿蛋白水平［33］。对于镜下血尿反复发作，辨证属阳虚者，在化瘀止血药基础上加用附子有助于提高疗效［34］。

糖皮质激素是肾病综合征的主要治疗药物。糖皮质激素应用后期，尤其在撤减阶段，由于外源性糖皮质激素撤减至生理剂量以下，患者体内糖皮质激素水平不足，多出现食欲减退、畏寒肢冷、神疲乏力等阳虚表现，加用附子、肉桂等温热之品有助于改善撤减糖皮质激素时的副作用［35］。难治性肾病综合征由于反复使用糖皮质激素及免疫抑制剂，在中医病机方面多表现出脾肾阳虚、湿毒瘀阻的特点，应用大剂量炮附子可振奋脾肾之阳，提高临床疗效［36］。

慢性肾衰竭（CRF）是CKD迁延不愈的后期阶段，病程冗长，迁延难愈。通过对2003~2012年间发表的慢性肾衰竭文献进行整理分析，发现肾、脾二脏与慢性肾衰竭发病最为相关，脾肾阳虚证是其主要的虚证表现［37］；CRF属本虚标实证，核心病机为脾肾阳虚、浊毒瘀阻。脾肾阳虚证及浊毒内蕴证的出现频率随CRF进展而不断递增［38］。运用大黄、附子为主的中药内服或灌肠，在改善临床症状、保护肾功能等方面，较单纯西药治疗疗效显著而稳定［39］。

总之，附子作为通十二经纯阳之要药，其疗效显著，颇受众多医家青睐；然其毒性峻猛，很大程度上限制了其临床应用，亦有“视之为蛇蝎”而不敢越雷池者。在实际应用中，附子毒副作用的出现与否与炮制过程、用药剂量、煎煮配伍、机体状态等密切相关。为减少附子不良反应的发生，医、药、患三方面当共同努力。于医者，当明晰附子应用过程中不良反应发生机理及有效的增效减毒手段，准确识证，合理配伍，以推动并扩大附子在临床领域的应用。于药者，应尽快将附子质控标准化，严格规范、监控附子炮制过程，进一步研讨有利于发挥附子药效的最佳煎煮时间，更好地发挥附子的疗效。于患者，应严格执行医者开具的煎服方法及服药后的将息法，客观真实地向医者反馈服药后变化，以便于医者及时调整用药思路。

随着CKD进展，中后期阳虚证频现。应用附子治疗CKD，当在古今医家经验基础之上，明确附子用药指征，结合自身诊疗CKD的体会，精准辨证，大胆施用，并根据患者药后状态及时调整用药剂量及配伍，在安全用药的前提下将附子在CKD领域的效用最大化。

参考文献（略）

 

杨洪涛.附子的毒副作用及在肾病中的合理应用［J/CD］.中华肾病研究电子杂志，2018,7（1）:8-12.