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作者： 林华1 朱秀芬1 BrianLin2 陈新1 刘畅畅1 范璐1 单位： 1.南京大学医学院附属鼓楼医院骨病中心 2.Department of Neuroscience,Johns Hopkins University 摘要：目的 探讨不同剂量的骨化三醇干预对绝经后骨质疏松妇女静态平衡功能（跌到风险）的影响。方法 静态平衡功能测试提示跌倒中高风险161名绝经后骨质疏松妇女，采用数字表法随机分成A、B两组，给予不同剂量的骨化三醇治疗。A组81例，骨化三醇0.25 μg/d，B组80例，骨化三醇0.5 μg/d；所有患者在接受骨化三醇治疗的同时，每天补充元素钙600 mg和维生素D 125 IU。疗效评价包括：跌倒风险指数；血清钙磷、25羟维生素D(25 hydroxy vitaminD,25OHD)、甲状旁腺素、肾功能；尿钙；泌尿系统超声及相关不良反应。结果 本研究两组患者最终随访人数分别为A组73例（90%），B组74例（93%）。经3个月骨化三醇治疗后，两组患者的静态平衡功能测试提示，跌倒风险指数均有所降低，较干预前自身比较，差异有统计学意义（A组t=2.37，P=0.050；B组t=2.06，P=0.030），组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗6个月后，两组患者跌倒风险指数进一步下降，B组人群跌倒风险降低明显优于A组，差异有统计学意义（t=2.11，P=0.030）。所有患者研究期间肾功能正常，未见血清25OHD水平显著变化，无高钙血症、高尿钙症及泌尿系统新结石发生。结论 骨化三醇干预可有效改善绝经后骨质疏松患者的静态平衡功能，降低跌倒风险；骨化三醇0.5 μg/d较0.25 μg/d对降低绝经后骨质疏松妇女跌到风险效果更明显。 关键词：绝经后骨质疏松；骨化三醇；跌倒风险 跌倒是诱发老龄人群死亡和残废最重要的原因，每年65岁以上老人中有三分之一发生跌倒，而80岁以上老人中有一半发生跌倒，在老年骨折人群中87%的人是因跌倒所致。绝经后骨质疏松患者，静态平衡功能的降低是跌倒所致骨质疏松性骨折的最常见人群。本研究的目的是探讨绝经后妇女静态平衡功能的变化及骨化三醇的干预价值。 研究对象 本研究自2016年1月起至2017年6月止，为随机、开放、平行对照研究，研究观察期6个月。 入选标准：能独立行走的绝经后妇女，用双能X线吸收检测法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）测量骨密度（bone mineral density，BMD），提示骨质疏松或骨量减少（腰1-4，股骨颈或髋部总量BMD T值＜-1.0 SD）；静态平衡功能测试，跌倒风险指数（fall Index，FI）提示跌倒风险为中度以上（FI＞ 35）。 排除标准：（1）既往有脑部疾病、血管病变、神经肌肉病变、糖尿病、骨关节畸形、眼部疾病等所有可能影响平衡功能的疾病；（2）继发性骨质疏松可能；（3）6个月内服用影响骨代谢、肌力及机体平衡类的药物；（4）多发性结石，胆囊或泌尿系统有两处或两处以上结石患者；（5）血清钙、磷及甲状旁腺素水平异常者。 243例绝经后骨质疏松或骨量减少妇女，平衡测试提示跌倒中高风险，接受知情同意告知，其中161名签署知情同意书，且各项检查符合研究方案后入选，采用数字表法随机分成A、B两组（A组81例，B组80例）接受骨化三醇治疗。A，B两组患者基本资料见表1。 干预方法 根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年颁布的原发性骨质疏松症诊治指南，活性维生素D使用推荐剂量骨化三醇0.25~0.50 μg/d的原则，本研究干预方法：A组，骨化三醇0.25 μg /d（盖三醇，青岛正大海尔制药有限公司）；B组，骨化三醇0.5 μg，1次/d（盖三醇，青岛正大海尔制药有限公司产品）。两组患者在接受骨化三醇治疗的同时，每天均补充元素钙600 mg和维生素D125 IU（钙尔奇D，辉瑞中国健康药物部）。 所有患者分别于干预后第1、3和6个月接受随访，研究观察时间6个月。 评价指标 跌倒风险评估：平衡测试系统（Sunlight Tetrax-Ⅱ，Sunlight公司，以色列）测定跌倒风险指数。Tetrax使用4个压力平台，受试者站立于4个压力平台上面，根据不同支持点所产生的压力波动及相互协调的信号分析受试者的平衡和姿势，分别检测受试者在自然站立、闭眼自然站立、脚垫站立、脚垫闭眼站立、脚垫闭眼头向右转站立、脚垫闭眼头向左转站立、脚垫闭眼头向上仰站立、脚垫闭眼头向下俯站立8种不同测试状态下的平衡稳定性，由计算机自动处理生成得出FI，完成对跌倒风险的量化评估。FI数值越大，提示受试者身体平衡协调控制能力越差，跌倒风险则越高。 FI评价标准：0~36为正常，36~58为中度风险，58~100为高度风险。该检测分别于干预前、干预第3个月和第6个月后测量。 全自动生化分析仪测定血清钙、25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D,25OHD)、甲状旁腺素、24 h尿钙和肾功能。分别于干预前、干预第1、3和6个月后测量。泌尿系统B超检查，分别于干预前、干预6个月后检查，明确是否有结石或异常钙化情况发生。 不良反应及随访 严格记录并及时处理研究期间患者所有可能与干预研究相关的不适症状或不良反应。所有患者分别于干预后的第1、3和6个月接受随访，并在对应时间完成以上相应评价指标检测。 统计学方法 采用EpiData3.1双份独立输入，核对无误后进行统计分析。应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示。有效性评价：两组患者干预研究前后的跌倒风险（跌倒指数）、血清钙和血清甲状旁腺素比较，比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。 患者一般情况 骨化三醇干预前两组患者基本情况及基线指标比较，年龄、身高、体重等一般情况和跌倒指数组间差异均无统计学意义（表1）。 跌倒风险评价 跌倒风险测定分别于干预3个月和6个月后进行。干预3个月后，A，B两组患者自身比较，跌倒指数较干预前均呈明显下降（A组t=2.37，P=0.050；B组t=2.06，P=0.030），组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；干预6个月后，各组患者跌倒风险进一步下降，B组患者跌倒指数下降显著，与A组比较差异有统计学意义（P=0.030）（表2）。骨化三醇干预后绝经后骨质疏松及高危妇女的跌倒风险明显降低，骨化三醇0.5μg/d较0.25μg/d对降低绝经后骨质疏松妇女跌到风险效果更显著。 血清钙、25OHD、甲状旁腺素及24 h尿钙测定 血清钙：两组患者骨化三醇干预期间，血清钙均在正常范围内（2.25~2.75 mmol/L），各组内、组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)（表3）。骨化三醇0.25 μg/d和0.50 μg/d在干预绝经后骨质疏松妇女跌倒风险时未见高钙血症现象。两组患者在接受骨化三醇干预的第1个月后，血清钙较干预前均有所上升，并保持在此水平，但均在正常范围内。 血清25OHD:两组患者接受骨化三醇干预，血清25OHD水平无明显变化，各组内、组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。 血清甲状旁腺素：两组患者骨化三醇干预期间，血清甲状旁腺素水平均在正常范围内（1.31~8.14 mmol/L），各组内、组间比较差异无统计学意义（表5）。在接受骨化三醇干预的第1个月后，两组患者的血清甲状旁腺素水平较干预前均有所降低，其后保持在较低水平，但均在正常范围内。 24 h尿钙：两组患者骨化三醇干预期间，24 h尿钙均在正常范围内(2.5~7.5 mmol/L)，各组内、组间比较差异无统计学意义（表6）。在接受骨化三醇干预的第1个月后，两组患者的尿钙水平较干预前均有所升高，其后保持在该水平状态，但均在正常范围内。 随访与不良反应 本研究随访分别于治疗的第1、3和6个月时进行，A，B两组患者均未有明显不适主诉，因思想负担两组患者各有部分退出。两组末次随访人数分别为A组73例（90%），B组74例（93%），提示骨化三醇干预绝经后骨质疏松患者跌倒风险治疗，患者依从性良好。 研究期间，7例（A组3例，B组4例）用药2 d后出现尿道不适，经增加饮水量后症状好转；6例（A，B组各3例）用药5 d后发生便秘，经调整饮食，增加饮水量等对症处理后排便正常。两组患者在骨化三醇干预6个月后未见高钙血症、高尿钙症和泌尿系统结石现象。 国际老年跌倒预防指南将跌倒定义为突发的、不自主的体位改变导致摔倒在地或一些更低的平面上，但不包括暴力、意识丧失、偏瘫或癫痫发作所致的跌倒。老年人群跌倒风险与多种因素有关。其内在因素与老年人平衡控制能力和应激能力下降密切相关，人体保持平衡主要依靠3种感觉（本位感觉、前庭感觉和视觉）传入、中枢神经系统和运动系统共同协调完成。随着年龄增大，上述生理机能呈不同程度地减退，造成步态协调性、平衡稳定性和骨骼肌肉支撑力下降，导致跌倒风险增加。 跌倒的流行病学与危害 跌倒是诱发老龄人群死亡和残废最重要的原因，每年65岁以上老人中有1/3发生跌倒，而80岁以上老人中有一半发生跌倒，在老年骨折人群中87%因跌倒所致。绝经后伴有骨质疏松的患者是跌倒所致骨折（骨质疏松性骨折）的最常见人群。随着年龄的变化，骨折发生部位亦有所不同，60岁以下的患者由于跌倒时手臂伸展，通常发生前臂骨折，而60岁以上患者通常为侧方跌倒，易诱发髋部骨折。近年研究发现跌倒所致的骨折人群有两极分化的现象，即年轻人和高龄人。进一步研究提示年轻人跌倒可能与肥胖和糖尿病相关，而老龄人跌倒与骨质疏松密切相关，故如何有效的预防跌倒是当今现代化社会亟需解决的重要议题。2017年英国骨质疏松症预防和治疗临床指南指出，在英国，近10年来骨质疏松性骨折的发生率变化随地理区域，社会环境，种族和年龄变化而不同，髋部骨折发生率增加主要在男性群体，而椎体骨折发生率增加主要见于女性。目前的研究已明确，骨质疏松性骨折的发生是骨量丢失及骨微细结构破坏的结果，而跌倒是独立于BMD变化之外的骨质疏松性骨折的最重要危险因素，老年人骨折风险的判定应纳入骨质疏松干预的管理。 骨化三醇干预静态平衡功能（跌倒风险） 干预机制与作用靶点：维生素D的不同形式决定了它的不同活性和不同作用，骨化三醇是具有生物活性的维生素D，也是人体重要的钙调激素之一。骨化三醇的生物作用是通过与靶器官上的维生素D受体（vitmin D receptor，VDR）结合而产生的，VDR广泛分布于体内多种脏器和组织内，包括中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、免疫系统、泌尿生殖系统、骨骼系统等。就骨骼系统而言，骨化三醇通过作用于成骨细胞、骨细胞、软骨细胞、横纹肌、成纤维细胞等组织中的VDR，促进正钙平衡，调节人体的钙磷代谢，提高BMD，增强肌力，降低骨折风险。Yamauch等研究发现，活性维生素D可通过改善小梁骨的微结构和骨胶原形成而提高骨质量，并通过增强肌力和改善平衡能力降低骨折、减少跌倒发生。关于维生素D对肌肉的作用环节目前尚有争议，维生素D对肌肉收缩速度的提升以及对肌力的增强作用明显，但对肌肉强度的提高作用不明显。 骨化三醇干预剂量与风险 维生素D，尤其是活性维生素D（骨化三醇）在疾病干预中，其各种临床效能与剂量存在明显的相关性，在干预剂量增加时，许多临床效果相应提升，但由于活性维生素D的治疗窗较窄，过高剂量使用亦会导致高血钙或高尿钙等不良反应的发生。研究发现，骨化三醇1 μg/d剂量应用18~24个月，患者BMD明显提高；应用8年后骨折发生率显著下降，但治疗期间有较多的高钙血症和高尿钙症不良反应出现。而将骨化三醇剂量降低至0.5 μg/d应用3年，新发骨质疏松性椎体压缩性骨折和非椎体骨折明显减少，且未见高钙血症和高尿钙症等不良反应的发生。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会指南中明确，骨化三醇的国人干预剂量在0.25~0.5 μg/d。本研究运用静态平衡功能测试仪，客观的量化了跌倒风险。研究结果表明，骨化三醇干预后绝经后骨质疏松及高危妇女的跌倒风险明显降低，骨化三醇0.5 μg/d较0.25 μg/d对降低绝经后骨质疏松妇女跌到风险效果更显著。安全性观察中，两组患者在接受不同剂量（0.25 μg/d 和0.5 μg/d）的骨化三醇干预后血钙和尿钙均有所升高，血清甲状旁腺素有所降低。但均在正常范围内，治疗6个月两组患者未见高钙血症或高尿钙症发生。 跌倒是独立于BMD之外的骨质疏松性骨折重要可控危险因素，一定负荷的有氧运动和平衡训练，可有效增强肌力，改善平衡，预防跌倒。对于那些无法进行一定负荷有氧运动和平衡训练的高龄老人，骨化三醇的应用不失为一种简单高效的治疗方法，骨化三醇降低绝经后骨质疏松及高危妇女的跌倒风险效果明显，安全边际较高；骨化三醇0.5 μg/d较0.25 μg/d对降低绝经后骨质疏松妇女跌到风险效果更显著，骨化三醇长期干预对绝经后骨质疏松患者静态平衡功能（跌到风险）的影响有待进一步研究。 |
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