2017年12月28日Journal of Clinical Oncology上在线发表了题为Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab inPatients With Metastatic Melanoma的文章，研究者对Pembrolizumab（K药）最早的一项超大规模的KEYNOTE -001（NCT01295827）研究数据进行了 二次分析，重点随访和研究了那些pembrolizumab治疗后达到CR的晚期转移性黑色素瘤患者，研究了那些选择或者未选择停用pembrolizumab的CR患者的临床结局，本研究是在用PD-1抑制剂治疗的转移性黑素瘤患者中对CR的第一个深入分析。数据分析证实患有转移性黑色素瘤的患者在评效CR后停用pembrolizumab可以持续获得完全缓解，停药后大约2年的中位随访期后复发率低，为某些患者治愈提供了希望，相关机制有待进一步探索。研究设计和患者入组KEYNOTE-001是一个入组超过一千人的开放标签的Ib期临床试验，包括多个晚期实体瘤患者队列，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。该试验最终入组了655名晚期恶性黑色素瘤患者,纳入此项研究主体分析的患者为接受pembrolizumab≥6个月（75%的患者之前接受过其它治疗，包括伊匹单抗。患者每3周接受2或10 mg/kg的pembrolizumab，或每2周10 mg/kg。在试验期间，每三周2 mg/kg的剂量被认定为最佳剂量），肿瘤已经达到完全消失（CR）状态（经过两次间隔≥4周的影像学检查证实为CR的患者），达到CR后至少又接受过2次pembrolizumab巩固治疗的患者；实体瘤中央反应评估标准1.1版每12周评估一次反应。对于这种分析，CR是根据研究者评估确定的，免疫相关的反应标准和CR的潜在预测因素使用单变量和多变量分析进行评估。 试验结果 1）在接受至少一剂pembrolizumab治疗的655例晚期转移性恶性黑色素瘤患者中，105例（16.0％）达CR，首次客观反应的中位起效（达到肿瘤缩小超过30%的程度）时间为3个月（范围0.5至11个月）; 而达到CR的中位时间为12个月（范围3〜36个月），中位随访时间为43个月（36〜57个月）。治疗中止的最常见原因是疾病进展（41.7％）和不良事件（AE; 25.0％）。数据截止时，104例（15.9％）仍在接受治疗，92名患者（87.6％）仍维持CR，中位随访时间为30个月；这92名CR患者接受治疗的中位时间为24个月（1〜53个月）。 2）105例CR患者中有14名（13.3％）患者继续接受治疗，中位治疗时间数≥40个月（36-53个月）。91例患者（86.7％）选择停用Pembrolizumab，其中67例（63.8％）在没有进一步抗癌治疗的情况下进行随访观察。 3）67例CR后无进一步抗癌治疗的患者中，依然有61位患者目前依然保持CR，占比91%，在Pembrolizumab中位时间为22个月（范围为4至46个月）后维持CR。有2位患者（3.0％）死亡（心力衰竭和误吸，与研究治疗或进展性疾病无关），4位患者（6.0％）分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现疾病复发转移。这四名复发转移的患者中的三名随后开始了pembrolizumab治疗的第二个疗程。这3人中：第一位再次接受pembrolizumab治疗4个月后，疾病再次进展，但是截至目前仍然存活；第二位再次接受pembrolizumab治疗后，再次起效，目前疗效已经维持了15个月；第三位再次接受pembrolizumab治疗的患者用药9个月后，疾病再次进展，随后因恶性肿瘤进展而死亡。 4）剩余的24例（22.9％）经历了CR但不符合pembrolizumab第二疗程的患者，由于AEs（n = 12），疾病进展（n = 2），医师决定退出而停止pembrolizumab（n = 7）或患者撤回同意（n = 3; 图1）），接受治疗的中位时间为21个月（范围1〜44个月）。在由于AE而终止pembrolizumab的12例患者中，有3例（25.0％）死亡，分别来自呼吸衰竭，心室纤颤和心肺阻塞; 都被认为与研究治疗无关。其余九名（75.0％）患者在数据截止时保持在CR。在由于CR而每位研究者决定退出的七名患者中，一名（14.3％）死于（淋巴瘤），六名（85.7％）保留在CR中。 具体如图1： 图1 在这67例在CR后选择停止治疗并继续随访观察而无进一步的抗癌治疗患者中，中位起效时间（达到肿瘤缩小超过30%的程度）为3个月（范围为0.5至11个月），而达到CR中位时间为13个月（范围为3至36个月），接受pembrolizumab的中位时间为23个月（范围8到44个月; 图2）。达到CR（CR至最后一次pembrolizumab剂量）后接受治疗的中位时间为7个月（范围0.5至41个月）。 图2 无病生存 所有105例CR患者CR后24个月的无病生存率为90.9％（95％CI，82.5％至95.4％; 图3A），67例在CR后选择停止治疗并继续随访观察而无进一步的抗癌治疗患者中无病生存率为89.9％。（图3B）。 图3 潜在的CR预测因子 在所研究的潜在预后基线因素和单因素分析中：年龄、ipilimumab状态、LDH水平、ECOG PS、BRAF突变、之前的BRAF抑制剂治疗、之前的治疗方案、肿瘤PD-L1状态、转移部位、肿瘤大小和白蛋白水平与CR有统计学显着相关性（表1）： 表1：基线患者和疾病特征的CR率的单变量比较 在655例接受治疗的患者中，在基线肿瘤PD-L1状态和肿瘤大小评估数据的459例患者中，基线时PD-L1阳性肿瘤较小（1〜5 cm）患者CR率最高（42.7％）（ 表2） 。基线肿瘤较大（5〜90 cm）的患者CR率较低（<10％），除5〜10 cm基线肿瘤和PD-L1阳性表达患者CR率为20.5％者与肿瘤较小（1〜5 cm）和PD-L1表达阴性（20.7％）患者的CR率相似。
和CR相关的基线参数分析显示，一些基线因素与CR相关，当结合肿瘤负荷和PD-L1表达时，确定了具有显着不同客观反应和CR率的患者组（图4））。 图4 总结：
根据在临床研究中观察到的结果，其中包括KEYNOTE-001中提供的CR的数据——停用pembrolizumab治疗后约2年的中位持续缓解在该领域是有希望的进展。然而，在CR之后何时停止治疗没有标准的建议。需要进一步的研究来评估治疗的最佳持续时间，以达到延长的CR，确定何时停止CR后的治疗，以及评估可能与CR相关的各种因素的相互作用。 参考文献：
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