 黄镜教授,中国医学科学院肿瘤医院内科副主任，主任医师，博士生导师。美国NCI（美国国立癌症中心）博士后, 中央保健会诊专家, 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委，北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会食管癌专业委员会常委，CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长，CSCO理事会理事，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事 Keynote-059研究共分为3个队列，其中队列1是Pembrolizumab单药用于既往治疗后的晚期胃癌，患者接受pembrolizumab 200 mg，每3周重复，主要研究重点为客观反应率和安全性，共入组的259例患者，中位随访时间5.8个月(0.5-21.6)。客观反应率为11.6%（95%CI,8.0-16.1%）,获得CR患者2.3%（95%CI,0.9-5.0%），中位持续缓解时间8.4个月（1.6+至17.3+）。PD-L1表达阳性患者中客观反应率为15.5%（95% CI, 10.1-22.4），中位持续缓解时间16.3个月，在PD-L1表达阴性患者中为6.4%（95% CI, 2.6-12.8%），中位持续缓解时间6.9个月；队列2是Pembrolizumab联合5-Fu+顺铂或卡培他滨作为一线治疗晚期胃/胃食管结合部癌的方案，结果总体人群的有效率为60%（95%CI 38.7-78.9），其中PD-L1阳性及阴性患者的客观有效率分别为73%（95%CI 41.3-89.0）和38%（95%CI 8.5-75.5）。所有患者的中位无进展生存时间7个月（95%CI 5.9-10.6），中位总生存期14个月（95%CI 7.3-NA）。队列3是Pembrolizumab单药200mg，每3周重复治疗PD-L1表达阳性（即CPS≥1分）的胃癌患者，主要研究终点是客观反应率，共入组31例患者，数据截止至2017年1月16日，中位随访时间14.5个月（1.7-17.9），客观反应率25.8%（95%CI 11.9-44.6%），无进展生存期为3.3个月，但中位总生存期尚未达到，6个月及12个月的总生存率分别为72.9%及61.7%。共有24例（77.4%）患者出现治疗相关的不良反应。基于Keynote-059的队列1研究结果，美国FDA于2017年9月22日批准Pembrolizumab用于三线治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1阳性（CPS≥1分）的患者。
近期，一项PD-1抗体Pembrolizumab作为二线药物治疗经含铂及氟尿嘧啶方案治疗失败的PD-L1阳性[CPS≥1分，CPS即PD-L1阳性细胞（染色肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）数/肿瘤细胞的总数×100]。该研究涉及30个国家，共148个肿瘤中心，筛选一线治疗失败后的晚期胃/胃食管结合部癌的患者983例，共有592例患者按照1:1比例随机分配至PD-1抗体组及化疗组。PD-1抗体组采用200mg Q3W给药，化疗组为紫杉醇80mg/m2，第1、8、15天，每4周重复。最终共有570人至少接受过1次治疗，PD-1抗体组及化疗组分别是294例及276例。所有随机患者共395例检测PD-L1阳性CPS≥1分，PD-1抗体组及化疗组分别是196例及199例。该研究主要终点为在PD-L1阳性CPS≥1分患者的总生存期和无进展生存期。试验数据截止至2017年10月26日，中位随访时间7.9个月。在PD-L1阳性CPS≥1分的患者中，PD-1抗体组和化疗组的中位总生存期分别为9.1个月及8.3个月，HR 0.82(95%CI 0.66-1.03)，P=0.04205。两组的中位无进展生存分别为1.5个月和4.1个月，HR 1.27(95%CI:1.03-1.57)，PD-1抗体组比化疗组更低。有效率结果PD-1抗体组及化疗组分别为15.8%和13.6%，但PD-1抗体组和化疗组12个月的生存率分别为40%和27%，18个月的生存率分别为26%和15%，两组的有效持续时间分别为18.0个月和5.2个月。说明PD-1抗体有效的患者可达到更长期的缓解。不良反应方面有361例出现疾病恶化或死亡，PD-1抗体组177例（90%），化疗组184例（94%）。亚组分析中对有错配修复基因缺失的27例患者，两组的有效率分别为46.7%及16.7%，中位总生存期分别为尚未达到及8.1个月，在PD-1抗体组中错配修复基因缺失的15例患者中，CR1例，PR6例，而在化疗组的12例患者中，CR1例，PR1例。在PD-L1 CPS＜1分的患者中，PD-1抗体组和化疗组的有效率分别为2%和10.4%，两组CR患者分别为0和2例，PR患者分别为2例和8例。而PD-L1 CPS≥10分的患者，PD-1抗体组共有53例，化疗组55例，有效率情况分别为24.5%及9.1%，两组CR患者分别为5和1例，PR患者分别为8例和4例。在PD-L1表达阳性CPS≥1分的晚期胃癌患者的二线治疗中，PD-1抗体对比单纯化疗没有获得总生存期及无进展生存期的延长。亚组结果中对于ECOG PS0分、PD-L1 CPS≥10分或MSI-H的患者，Pembrolizumab在总生存方面得出更好的效果。由此，针对晚期胃癌的二线治疗，PD-L1表达CPS≥1分的患者Pembrolizumab治疗不优于二线化疗，PD-L1 CPS≥10分的患者Pembrolizumab治疗优于化疗。 Attraction-2是一项Nivolumab治疗二线及以上的胃/胃食管结合部癌的Ⅲ期研究，共有493例患者进入2：1随机分组对比安慰剂治疗，数据截止到2016年8月13日，中位随访时间PD-1抗体组和安慰机组分别为8.87个月(IQR 6.57–12.37)和8.59个月。中位总生存期分别为5.26个月(95% CI 4.60–6.37) 和4.14个月(3.42–4.86) (HR 0.63, 95% CI 0.51–0.78; p<0.0001). 相对安慰剂组，Nivolumab明显提高患者总生存：一年以上患者生存率分别为26.2%vs.10.9%。PD-1抗体组有34例（10%）患者发生3-4级不良反应，安慰剂组仅7例（4%）发生3-4级不良反应。2017年9月，基于Attraction-2的研究结果，日本批准Nivolumab用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌的三线治疗。 晚期胃癌的标准化疗方案仍未达令人满意的生存获益，根据肿瘤血管生成、表观遗传及免疫调节的靶向治疗也正在探索中。因此，相对应各种肿瘤治疗靶点与不同抗肿瘤机制药物的联合值得积极探索。针对肿瘤生长微环境的调控，利用综合治疗或可为晚期胃癌的患者带来更多希望。 |
|
|
