|
科技君说  赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。 《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。 第3期解读，供您参考~ 本期速览： 《Cell》-2018年6月14日 1. 果蝇大脑在不同生命时期的单细胞转录组图谱 2. 肿瘤发生过程中，肠道上皮细胞内线粒体自噬行为诱发获得性免疫 3. 雄激素受体的体细胞获得性增强子是晚期前列腺癌的一种非编码驱动因子 4. 感染过程中，发育起源决定CD8+ T细胞命运 《Nature》-2018年6月13日 5. 紫外线防护是造血干细胞龛进化上保守的特征之一 6. 新型土壤细菌拥有不同的次生代谢物合成基因 7. 磷酸化蛋白组学定量分析揭示睡眠需求的分子基础 8. PIK3CA相关生长过度综合征患者的靶向治疗 9. µ阿片受体-Gi蛋白复合物的结构解析 《Science》-2018年6月15日 10. 未解决的内质网应激会引发免疫耐受和潜伏的胰腺癌转移 11. 长春花中抗癌药物长春花碱生物合成中缺失的酶 《Cell》 1 标题：
果蝇大脑在不同生命时期的单细胞转录组图谱 关键词： 单细胞转录本、果蝇脑细胞、衰老 主要内容： 关于大脑中细胞类型和调控状态的多样性，以及它们在衰老过程中是如何变化的，目前的相关了解是远远不够的。本研究通过贯穿黑腹果蝇整个生命周期的采样，得到了成年果蝇完整大脑的单细胞转录组图谱。研究者粗略估计果蝇脑内10万个细胞约有15000个基因的表达，创建超过十亿个数据点来分析细胞图谱随时间的动态变化。另外基于不同年龄果蝇大脑细胞的数据，利用机器学习方法精确预测了细胞的年龄，鉴定了超过80种不同细胞类型簇，有趣的是，研究者发现并非所有细胞都以相同方式老化。该研究中的大脑单细胞图谱几乎覆盖了正常大脑中的所有细胞，并且通过单细胞分析平台SCope（http://scope.）提供了与其他果蝇和哺乳动物单细胞数据集整合研究细胞多样性的工具。（解读：韩琨）  刊发时间： 2018年6月14日 原文链接： https://www./cell/fulltext/S0092-8674(18)30720-7 2 标题：
肿瘤发生过程中，肠道上皮细胞内线粒体自噬行为诱发获得性免疫 关键词： 结肠癌、线粒体自噬、溶酶体膜透化、获得性免疫、变装、Stat3、抗原加工、肠道上皮细胞 主要内容： 结直肠癌病人肿瘤组织中高丰度的细胞毒性T细胞（cytotoxic CD8+ T cells）与较好的预后表现相关。本研究通过在散发肠癌患者的两种遗传性wnt/β-连环蛋白依赖模型中，使用Stat3功能失活技术，揭示了肠道上皮细胞能够基于获得性免疫反应诱导细胞毒性T细胞（cytotoxic CD8+ T cells）。肠道上皮细胞内线粒体自噬行为的增多，导致细胞内溶酶体离子的富集，使得溶酶体细胞膜透性增加，从而释放蛋白酶到细胞质，进而加强MHC class I 抗原呈递。同时，通过树突状细胞的“变装”，可以激活细胞毒性T细胞。研究强调了肠道上皮中线粒体、溶酶体以及MHC class I 抗原呈递之间的关联关系，表明诱导线粒体自噬或肠道上皮中LMP将可能会成为治疗结直肠癌的新方法。（解读：彭雪）  刊发时间： 2018年5月28日 原文链接： https://www./action/showMethods?pii=S0092-8674%2818%2930640-8 3 标题：
雄激素受体的体细胞获得性增强子是晚期前列腺癌的一种非编码驱动因子 关键词： 前列腺癌、表观基因组学、增强子、基因组编辑 主要内容： 雄性激素受体（AR）活性增强会促进晚期前列腺癌的治疗耐药性。最常见的耐药机制是以AR基因为潜在靶点的基因座的扩增。本研究鉴定并描绘了一个体细胞获得性增强子，它位于距离AR基因650 kb处的着丝粒区。使用基因组编辑技术系统扰动该增强子，可以通过抑制AR水平来减少癌细胞增殖。而如果在该区域插入另一个拷贝，就能够在低浓度雄性激素的条件下促进癌细胞增殖，并且降低人体对enzalutamide（恩杂鲁胺，药名）的敏感性。局限性前列腺肿瘤和良性样本的表观遗传学数据也证明该区域是一个发育增强子。总的来说，这些观察结果强调了原始样本中表观基因组图谱的重要性，以及使用基因编辑技术来分类非编码元件功能的价值。更广泛地说，这项工作确定了以AR为靶向的治疗缺陷，并强调了调控元件作为高度复发的致癌驱动因素的重要性。（解读：盛逸飞）  刊发时间： 2018年6月14日 原文链接： https://www./action/showImagesData?pii=S0092-8674%2818%2930649-4 4 标题：
在感染过程中，发育起源决定CD8+ T细胞命运 关键词： CD8+T细胞、免疫个体发育、新生儿、表观遗传学、效应细胞分化 主要内容： 异质性是脊椎动物适应性免疫系统的一个特征，感染后，原始T细胞分化为不同亚群的效应T细胞和记忆T细胞，来帮助消除免疫并维持长久的免疫功能。 文章中，作者通过研究成人和新生儿体内的CD8+T细胞，发现其在受到微生物感染时，原始CD8+T细胞池中具有多种细胞亚群存在，并且它们的发育来源、转录情况、染色质区域，以及动力学和表型都不尽相同。这些数据表明，原始的CD8+T细胞中并不像以前认为的那样具有相同类型的细胞，这也为解释遭遇感染后产生不同效应T细胞和记忆T细胞提供了一个新的框架。（解读：赵书华）  刊发时间： 2018年6月14日 原文链接： https://www./science/article/pii/S009286741830641X 《Nature》 5 标题：
紫外线防护是造血干细胞龛进化上保守的特征之一 关键词： 紫外线防护、造血干细胞龛、进化保守 主要内容： 造血干细胞和祖细胞（HSPCs）需要特定的微环境，即造血干细胞龛，它可以调控HSPC的行为。造血干细胞龛的位置因物种而异，但是促使HSPCs进入不同微环境的进化压力仍然未知。造血干细胞龛位于成年哺乳动物的骨髓中，而在非哺乳动物脊椎动物中它位于其他位置，例如硬骨鱼类的肾髓内。研究者发现，在斑马鱼中肾髓质上方的黑素细胞伞可以保护HSPC免受紫外线照射。因为在标准实验室条件下缺乏黑素细胞的斑马鱼突变体具有正常的稳态造血能力，所以研究者提出假设，干细胞龛上方的黑素细胞可以保护HSPC免受紫外线诱发的DNA损伤。事实上，在紫外线照射之后，缺乏黑色素细胞幼体的HSPC中会出现更高水平的DNA损伤，并且HSPC数目会减少。研究者进一步发现，与造血干细胞龛相关的黑色素细胞伞在水生动物中是进化上高度保守的。在从水生环境到陆地环境的过渡中，HSPCs重新定位到骨髓中，由骨髓周围的皮质骨保护免受紫外线照射。该研究表明，在水生脊椎动物中，造血干细胞龛上方的黑素细胞可以保护HSPCs免受紫外线诱导的DNA损伤，并且在向陆地生物过渡期间，紫外线是影响造血干细胞龛位置的进化压力。（解读：傅涛）   刊发时间： 2018年6月13日 原文链接： https://www./articles/s41586-018-0213-0 6 标题：
新型土壤细菌拥有不同的次生代谢物合成基因 关键词： 新型土壤细菌、次生代谢物、宏转录组、基因共表达 主要内容： 在土壤生态系统中，微生物可以产生多种次生代谢物，如抗生素、抗真菌剂和铁载体，这些代谢物可以介导微生物与环境、及与其他微生物的交流、竞争和互作。目前，大多数已知的抗生素仅仅来自于少数可培养的微生物类群，而土壤中绝大多数细菌的生物合成潜力却很少被研究。本研究重建了数百个来自草原土壤的近乎完整的基因组，并鉴定到了先前未被充分研究的细菌类群，它们可以编码不同的酮化合物和非核糖体肽生物合成基因簇。这些基因簇不同于已经清楚研究的基因簇，它们是由新鉴定的酸杆菌门、疣微菌门、芽单胞菌门及Rokubacteria中的成员编码的。在土壤中，这些细菌非常丰富，但之前还没有被可靠地从基因上与次生代谢产物联系起来。尤其是新鉴定的、且在土壤生物群落中最丰富的酸杆菌门细菌，本研究对其大量的生物合成基因进行了分类。另外本研究鉴定到来自不同谱系的两种酸杆菌门细菌，每种细菌的基因组都可以编码一个巨大的生物合成基因集，包含多达15个酮化合物和非核糖体肽生物合成基因。为了追踪所研究的土壤生态系统中这些基因的表达，本研究使用宏转录组技术，对微观操作实验中的120个时间点进行取样，发现了可以响应环境扰动而差异共表达的基因簇。特定生物的转录共表达网络能将生物合成基因与二元系统、转录活化、潜在抗菌剂耐药性以及铁调控关联起来，从而将代谢生物合成与环境感知、生态竞争的过程联系起来。综上所述，本研究认为丰富的、系统多样的土壤微生物的生物合成潜力以前被低估了，这些生物很可能是满足新抗生素和其它药物化合物需求的许多天然产物的来源。（解读：刘青峰）  刊发时间： 2018年6月13日 原文链接： https://www./articles/s41586-018-0207-y 7 标题：
磷酸化蛋白组学定量分析揭示睡眠需求的分子基础 关键词： 磷酸化蛋白质组学、睡眠需求、睡眠相关疾病机理 主要内容： 睡眠和清醒对脑生理有着全面的影响，包括分子变化、神经元活动，甚至突触可塑性。“睡眠-清醒”稳态是由睡眠需求的产生维持的，睡眠需求在清醒期间积累并在睡眠中消散。作者使用磷酸化蛋白质组学定量分析了“睡眠剥夺”小鼠和“睡眠需求高”的sleepy小鼠，研究了睡眠需求的分子基础。睡眠剥夺导致大脑蛋白质组磷酸化的累积，这种现象在睡眠中又逐渐消散。Sik3基因发生功能获得性突变得到的sleepy小鼠，即使在睡眠量增加的情况下，仍具有持续的高睡眠需求。这些小鼠的大脑蛋白质组表现出过度磷酸化的现象，与在睡眠剥夺小鼠的大脑中观察到的情况类似。作者比较两种模型，鉴定到80个睡眠需求介导蛋白质（SNIPPs），这些蛋白的磷酸化状态与睡眠需求正相关。SIK3突变型蛋白SLEEPY优先与SNIPP蛋白结合并使SNIPPs磷酸化。不管是在sleepy小鼠中还是在睡眠剥夺的野生型小鼠中，抑制SIK3的活性减少了SNIPPs的磷酸化，减缓了非快速眼动睡眠期间的慢波活动（睡眠需求的最佳可测指标）。本研究结果表明，SNIPPs磷酸化的积累和消散与睡眠需求有关，因此SNIPP磷酸化是睡眠需要的分子标记。清醒时通过加强突触来编码记忆，而睡眠过程中通过全面下调兴奋性突触来巩固记忆和恢复突触稳态。因此，SNIPPs的“磷酸化-去磷酸化”循环可以阐明突触平衡和“睡眠-清醒”稳态的主要调节机制。（解读：王瑞）  刊发时间： 2018年6月14日 原文链接： https://www./articles/s41586-018-0218-8 8 标题：
PIK3CA相关生长过度综合征患者的靶向治疗 关键词： CLOVES综合征、靶向治疗 主要内容： CLOVES综合征是一种遗传性疾病，由PIK3CA基因的体细胞镶嵌功能获得性突变引起，属于PIK3CA相关生长过度综合征（PROS）的范围。这种罕见疾病没有特异的治疗方法，并且生存率很低。研究者通过使用部分模拟人类疾病的产后小鼠模型PROS/CLOVES，证明了PIK3CA抑制剂BYL719在预防和改善器官功能障碍中的功效。基于这些结果，研究人员使用BYL719去治疗19名PROS患者，该药物改善了所有患者的病症。先前棘手的血管瘤变小，充血性心力衰竭得到改善，肢体肥大有所减小，脊柱侧凸也有缓减。该治疗没有任何实质性的副作用。综上，该研究最早为支持PIK3CA抑制剂作为PROS患者治疗策略提供了直接证据。（解读：王晨）  刊发时间： 2018年6月13日 原文链接： https://www./articles/s41586-018-0217-9/ 9 标题：
µ阿片受体-Gi蛋白复合物的结构解析 关键词： µ阿片受体、G蛋白偶联受体、 主要内容： μ-阿片受体（μOR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），也是大多数临床和重复性使用的阿片类药物的靶标。通过抑制腺苷酸环化酶异源三聚G蛋白Gi的μ阿片受体的信号传导来介导镇痛和欣快的激动剂作用。在这里，作者介绍了μOR与热激肽DAMGO和无核苷酸Gi结合的3.5Å分辨率冷冻电子显微镜结构。 DAMGO占据吗啡配体部位，其N末端与保守受体残基及其C末端接合区域相互作用，这些结合的区域对于阿片样物质 - 配体的选择性是重要的。将μOR-Gi复合物与先前确定的与刺激性G蛋白Gs结合的其他GPCR的结构进行比较揭示了跨膜受体螺旋6的位置以及G蛋白α亚基与受体核心之间的相互作用的差异。总之，这些结果的揭示有助于解析µ阿片受体－Gi蛋白复合物特异性的结构特征。（解读：张海琳）  刊发时间： 2018年6月13日 原文链接： https://www./articles/s41586-018-0219-7 《Science》 10 标题：
未解决的内质网应激会引发免疫耐受和潜伏的胰腺癌转移 关键词： 内质网应激、免疫、潜伏性胰腺癌转移 主要内容： 大多数胰腺导管腺癌（PDA）患者在切除其原发肿瘤后会出现癌细胞转移。该研究发现患有PDA的病人和小鼠的肝脏中存在单个散播性癌细胞（DCC），并且这些癌细胞没有细胞角蛋白-19（CK19）和主要组织相容性复合体I类（MHCI）的表达。研究者构建了小鼠模型来确定这些散播性癌细胞是如何发育的。对经过肝脏移植的预免疫小鼠进行免疫原性PDA细胞的门静脉注射，移植的肝脏只含有单个、非重复的CK19-和MHCL-散播性癌细胞。DCCs会出现内质网（ER）应激反应，但反常的是缺少肌醇需要的酶1α（inositol-requiring enzyme 1α）的激活和转录因子XBP1剪切体（XBP1s）的表达。另外，DCCs中XBP1的诱导表达和T细胞的消耗，则会刺激表达CK19和MHCI的转移病灶（macro-metastatic lesions）的形成。因此，未解决的内质网应激会使DCCs逃脱免疫反应并进行潜伏转移。（解读：王俊盈） 刊发时间： 2018年6月15日 原文链接： http://science./content/early/2018/05/16/science.aao4908 11 标题：
长春花中抗癌药物长春花碱生物合成中缺失的酶 关键词： 抗癌药物长春花碱、生物合成通路 主要内容： 长春花碱是一种有效的抗癌药物，可在长春花（马达加斯加长春花）中提取少量，另外也可通过异源重组的生物合成方法获得。然而长春花碱合成的化学机制中生物合成基因的鉴定是一个重大挑战。本研究确定了长春花中长春花碱生物合成中缺失的两个关键酶，包含一个氧化酶和一个还原酶，这两个酶能将stemmadenine醋酸盐异构化为dihydroprecondylocarpine 醋酸盐，进而脱乙酰化并环化成长春质碱或水甘草碱。这些通路展示了植物合成化合物的多样性，也使异源合成stemmadenine衍生化合物的方式成为可能。（解读：彭丹） |
|
|
