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编译：胜寒，编辑：谢衣、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 论文ID 原名：Cholesterol metabolism in cancer: mechanisms and therapeutic opportunities 译名：胆固醇代谢在肿瘤中的调控机制及治疗前景 期刊：Nature Metabolism 发表时间：2020.02 通讯作者：许琛琦 通讯作者单位：中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所 内容 胆固醇对哺乳动物细胞的生存和生长至关重要。胆固醇不仅仅是一种膜成分，它还是胆汁酸和类固醇激素的前体，而胆汁酸和类固醇激素可以引发或促进结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。胆固醇还可以通过共价修饰包括hedgehog和smooth在内的蛋白质，以及促进特化膜微域的形成，来调节参与肿瘤发生和癌症进展的信号通路。 胆固醇代谢的简要概述 每个哺乳动物细胞都可以通过甲羟戊酸途径合成胆固醇(图1a)。在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA，HMG-CoA被HMG-CoA还原酶(HMGCR)还原为甲羟戊酸，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的主要限速酶。一系列的酶反应将甲羟戊酸盐转化为法尼斯基焦磷酸(FPP)，法尼斯基焦磷酸是甾醇和所有非甾醇类异戊二烯的前体。两个FPP分子在角鲨烯上的缩合使该过程产生甾醇。FPP还产生了香叶酰香叶酰焦磷酸(GGPP)， FPP和GGPP都能激活Ras等多种致癌蛋白。经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再经氧化还原等多步反应最后失去了3个C，合成27C的胆固醇。 图1: TME中胆固醇代谢的标志和关键驱动因素 除了从头合成胆固醇外，大多数细胞通过低密度脂蛋白(LDL)受体介导的内吞作用从循环中获得胆固醇。肠上皮细胞从肠腔吸收膳食胆固醇的过程涉及胆固醇转运蛋白NPC1L1、网格蛋白适配器NUMB和适配器蛋白LIMA1。细胞内的胆固醇经动态运输到达预定的膜结构和发挥相应的功能。超出当前细胞需求的胆固醇要么通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白从细胞中输出，包括ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8，要么通过酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACATs;也被称为SOATs)转化成毒性较低的胆固醇酯(CEs):，然后储存在脂滴中或分泌在脂蛋白中。 细胞和系统水平的胆固醇浓度都受到严格的调控。调节胆固醇稳态的主要转录调节因子包括甾醇调节元件结合蛋白-2 (SREBP-2)、肝X受体(LXRs)和红系衍生的核因子2相关因子-1 (NRF1)。诱导胰岛素诱导基因(INSIG)可以介导SREBP-cleavage activated protein (SCAP) SREBP-2复合物在内质网(ER)内的滞留，胆固醇及胆固醇衍生的氧甾醇类物质的积累可使SREBP-2通路失活，从而降低胆固醇的生物合成和摄取。同时，胆固醇合成途径中的直接前体链甾醇，通过氧甾醇结合并激活LXRs，从而增强参与胆固醇流出的基因的表达，如ATP结合盒亚家族A成员1 (ABCA1)和其他如肌球蛋白调控轻链相互作用蛋白(MYLIP，也称为IDOL)。高胆固醇浓度还可防止NRF1的核易位并阻断其对LXR通路的抑制。在胆固醇缺乏的情况下，这三种调节途径以一种协调的、相反的方式运作，从而保证了胆固醇生物合成和摄取的增加以及胆固醇外排和酯化的减少。 肿瘤中胆固醇代谢的重编程 肿瘤中胆固醇代谢的典型特征 作为快速增殖的细胞，癌细胞需要高水平的胆固醇来维持细胞膜的生物生成和其他功能需求。例如,胆固醇来源的oncometabolite 6-oxo-cholestan-3β,5ɑ-diol,在乳腺癌患者中富集,与糖皮质激素受体结合,随后促进肿瘤生长。总的来说，胆固醇代谢在很大程度上促进了肿瘤的进展，包括细胞增殖、迁移和侵袭。因此，胆固醇消耗或运输障碍阻碍了肿瘤的生长和多种癌症的侵袭。 增加胆固醇的生物合成和吸收 胆固醇生物合成增加是许多癌症的一个特征。在脂质和/或氧气有限的情况下，如胶质母细胞瘤微环境中，肿瘤中主转录因子SREBP2及其下游靶点包括甲羟戊酸途径酶显著上调。除REBP2之外的另一个转录因子RORγS的激活可以促进胆固醇生物合成和三阴性乳腺癌的进展。 胆固醇生物合成还通过激活sonic hedgehog基因、Notch和受体酪氨酸激酶下游的细胞信号通路，在维持肿瘤干细胞方面发挥重要作用。此外，在来源于乳腺癌患者的肿瘤干细胞中可以观察到胆固醇生物合成的升高。这些证据表明，确保肿瘤干细胞群有足够的胆固醇供应可能是支持癌症进展的关键，从而强调了胆固醇在肿瘤细胞中的基本作用。 此外，甲羟戊酸途径的上游在多种癌症中具有致癌作用。除了产生胆固醇外，甲羟戊酸途径对细胞还有其他基本的影响(图1a)。例如，甲羟戊酸途径需要蛋白的异戊烯化，其具有直接调控Ras-family small GTPases的功能。该途径还促进泛醌(也称为辅酶Q10或CoQ10)的产生，从而支持p53缺陷的肿瘤细胞线粒体的电子转运。此外，铁作用抑制蛋白1 (FSP1)利用泛醌抑制多余的脂质过氧化，从而保护细胞不受铁作用的影响。因此，甲羟戊酸途径的上调以多种方式促进肿瘤发生。 与耗时耗力的从头合成胆固醇相比，增加胆固醇摄取可能对癌细胞更有效。 一个极端的例子是一些间变性大细胞淋巴瘤细胞能够完全依赖胆固醇摄取来获取胆固醇，这是由于失去了胆固醇生物合成途径中的限速酶SQLE。这些癌细胞会主动上调LDLR，而LDLR会吸收外源性胆固醇作为支持增殖的另一种策略。此外，失去SQLE会导致上游前体角鲨烯的积累，而角鲨烯通过维持多不饱和脂肪酸的适当组成来保护细胞免受铁中毒。 出乎意料的是，在晚期前列腺癌中，低水平的LDLR和高水平的SQLE均有表达，这表明相对于摄取，它们更依赖于胆固醇的合成。与LDLR相反，在某些前列腺癌样本中，高密度脂蛋白受体(也称为SR-BI)上调。在肠道肿瘤发生的情况下，胆固醇的合成和摄取都起作用。虽然胆固醇摄取是肿瘤细胞重要的胆固醇来源，但在癌症进展期间，细胞协调胆固醇的生物合成和摄取是复杂的，仍有待研究。 丰富的胆固醇衍生物:胆固醇酯和氧甾醇 CE的积累是癌症的另一个常见特征。CE通常储存在脂滴中，这些脂滴是普遍存在的细胞质细胞器，是中性脂类(如CEs和三酰基甘油)的储存器。ACAT1是在大多数组织中将胆固醇转化为CE的关键酶，它似乎具有促肿瘤功能，例如在胰腺癌和淋巴细胞白血病中。抑制ACAT1可显著阻碍前列腺癌的进展。ACAT1抑制剂CP-113818治疗显著降低乳腺癌细胞迁移能力。在神经胶质瘤患者样本中，ACAT1基因敲除显著阻碍裸鼠异种移植瘤模型的肿瘤进展。在肝细胞癌患者中，蛋白组学和磷蛋白组学分析表明ACAT1的升高是一个显著特征。ACAT1抑制剂阿伐麦布在ACAT1高表达患者衍生的异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。与这些发现一致，在透明细胞肾细胞癌中，另一种CE代谢酶，溶酶体酸性脂肪酶被上调，进而促进细胞增殖，提示这些细胞中CE代谢活跃。因此，CE似乎是癌细胞在需求增加时可以利用的胆固醇蓄积器。这一功能也解释了癌症相关的酶，如ACAT1和脂肪酶的上调，这确保了酯化和游离胆固醇之间的快速转换。重要的是，正如本综述最后一节所讨论的，当癌细胞受到不利刺激(如药物治疗)的挑战时，CE-as-reservoir策略提供了巨大的好处。 除CEs外，氧甾醇是另一组在肿瘤微环境(TME)中富集的胆固醇代谢物。以胆固醇为前体，可通过酶促或非酶促氧化过程产生氧甾醇。虽然氧化会导致氧甾醇的手性，这可能会影响它们的功能，但迄今为止只有几种氧甾醇被精确地用R/S命名法定义。例如，24S -羟基胆固醇在大脑中含量丰富，22R -羟基胆固醇是类固醇-激素生物合成途径的第一个代谢物。功能性氧甾醇，如25-hydroxycholesterol(25HC), 27-hydroxycholesterol (27HC), 24-hydroxycholesterol (24HC),22-hydroxycholesterol(22HC),7ɑ/β-hydroxycholester和7-ketocholesterol通过结合核受体如LXR和ROR发挥广泛的功能。 为了阐明27HC对癌细胞的影响，已经进行了大量的研究。在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，27HC在乳腺组织和肿瘤中均升高。通过调节一系列基因去治疗27HC上调导致的细胞增殖和肿瘤生长，这些基因包括雌激素受体信号基因如ARMT1和PARD6B，以及参与GDFN RET信号通路的基因。27HC的类似功能是促进乳腺癌转移到肺。27HC在乳腺癌进展中的额外功能包括:(1)减少p53激活，增强p53E3连接酶MDM2功能和促进细胞增殖,(2)激活STAT3 VEGF信号,从而促进血管生成,(3)诱导上皮间质转化和基质金属肽酶9表达，从而促进细胞迁移和侵袭。 因为氧甾醇是已知的抑制SREBP信号的LXR配体，它们可能抑制细胞增殖。 事实上，27HC和24(R/S)、25-环氧胆固醇通过调节LXR信号抑制胃癌细胞的增殖和迁移。类似地，27HC治疗会阻碍结直肠癌细胞的细胞增殖，但这种作用是通过降低激酶Akt的激活而不是LXR的激活来实现的。除了27HC,其他氧甾醇如7-ketocholesterol，cholestane-3β-5ɑ-6β-triol和5ɑ-cholestane-3β6β-diol会在多个人类和小鼠癌症细胞系阻止细胞循环恶化并引发细胞凋亡。总的来说，根据特定的肿瘤环境，氧甾醇既可以是癌细胞的朋友，也可以是癌细胞的敌人。 正如下一节所讨论的，氧甾醇在塑造免疫环境方面也有多种功能。 如图1b所示，由于胆固醇代谢在促进肿瘤进展中起着至关重要的作用，因此了解导致肿瘤细胞中胆固醇通路改变的关键因素至关重要。 胆固醇代谢的内在驱动因素 癌基因的获得和抑癌基因的丢失是癌细胞的重要特征。有趣的是，这些特征与胆固醇代谢的波动非常吻合。在正常的视网膜色素上皮细胞中，Akt的激活导致胆固醇通路中SREBP及其靶基因的上调，提示癌基因激活与胆固醇代谢呈正相关。上调患者来源的脑肿瘤启动细胞的甲羟戊酸途径需要癌基因MYC。这种甲羟醛酸途径的上调进一步上调了microRNA miR-33b，从而增加了MYC的表达，并建立了促进肿瘤生长的正反馈环。在肝细胞癌基因的转基因表达c-Fos抑制LXRɑ信号,从而增加了胆固醇的产生和胆固醇来源的代谢物,这与炎症和肝细胞癌形成有关。癌基因活性促进胆固醇的上调，而肿瘤抑制基因则起相反的作用。例如，众所周知的肿瘤抑制因子p53上调了胆固醇外排转运蛋白ABCA1，从而限制了SREBP2的成熟，进而抑制了甲羟戊酸盐的通路。此外，他汀类药物对甲羟戊酸途径的抑制似乎可以有效地延缓p53功能丧失导致的肿瘤的发生。 除了从头合成胆固醇外，肿瘤抑制活性还限制胆固醇的摄取和酯化。在前列腺癌中，肿瘤抑制因子磷酸酶和紧张素同系物(PTEN)的缺失激活PI3K-Akt信号通路，并通过增加胆固醇摄取导致CE积累，进而导致进一步酯化。一致地，在非酒精性脂肪肝引起的肝细胞癌中，SQLE表达显著升高。增强的SQLE水平会导致PTEN表达下调，进而激活Akt信号，从而增加CE水平，促进癌症的进展。 综上所述，癌基因促进活性胆固醇生物合成并促进肿瘤生长，而肿瘤抑制基因对抗这种过度激活状态并维持胆固醇稳态(图1b)。因此，肿瘤发生过程中肿瘤抑制因子的缺失导致细胞胆固醇代谢的失调。 影响胆固醇代谢的外部信号 TME的酸化 众所周知，糖酵解过程中细胞分泌的质子和二氧化碳会导致TME酸化。 这些低pH条件会增加胆固醇的生物合成。在胰腺癌中，当细胞外pH降至6.8时，SREBP2转移至细胞核，激活下游靶基因的表达。重要的是，12个低PH响应基因与SREBP2通路相关，且与患者生存期呈负相关。 TME炎症 炎症通过多种机制与癌症的进展密切相关。在肝细胞癌细胞中，促炎因子脂多糖治疗可激活胆固醇的生物合成和摄取。这一效应是由NF-κB信号通路的两个组件IKKɑ和TAB3调节,IKKɑ和TAB3由mir - 195负调控。有趣的是,提高胆固醇水平通过反馈通路能够进一步加强NF-κB信号。此外，细胞因子TNF的长期(24小时)刺激可促进SREBP2的激活并促进巨噬细胞极化。虽然这一过程发生在巨噬细胞中，但TME中的TNF也可能影响癌细胞中的胆固醇代谢。 TME诱导的内质网应激 ER中未折叠或错误折叠的蛋白的积累引发了未折叠蛋白反应，其中ER伴侣蛋白Grp78的释放导致ER信号蛋白如PERK、IRE1和ATF6的激活。这种未折叠蛋白反应的诱导要么导致错误折叠蛋白的去除，要么导致细胞死亡，这取决于错误折叠蛋白的积累程度。在TME的恶劣条件下，缺氧和低营养浓度诱导内质网应激和蛋白折叠反应的适应性反应。ER是胆固醇生物合成、酯化和氧化的主要场所，ER胆固醇水平对SREBP2的激活起着决定性作用。因此，内质网应激可能会影响胆固醇代谢。因此，二十二碳六烯酸在结直肠癌细胞系SW620中诱导内质网应激，并伴随着胆固醇代谢关键基因如HMGCR、SREBF2和NPC1的上调。虽然二十二碳六烯酸对SREBP2活化的影响与内质网应激无关，但内质网应激显著增加了SREBP2水平。然而，对内质网应激如何调节胆固醇合成的认识还处于初步阶段，需要进一步的研究。 总之，癌细胞通过激活胆固醇生物合成来对不利的外部环境做出反应，从而使细胞适应并更好地生存(图1b)。 胆固醇及其代谢产物在TME中的作用 肿瘤除了含有癌细胞外，还含有多种免疫效应细胞和免疫抑制细胞，统称为肿瘤浸润性免疫细胞(TIIs)，根据肿瘤的类型和分期，具有多种抗肿瘤或促肿瘤的功能。TIIs包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、树突状细胞(DCs)、骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)、中性粒细胞和自然杀伤细胞。在本节中，作者总结了癌症衍生的胆固醇代谢物，特别是氧甾醇，对TII功能的各种影响(图2)。 图2 癌源性氧甾醇的免疫调节作用 富集于免疫抑制细胞 中性粒细胞是TME中一个重要的免疫抑制群体，因此，究竟是哪些分子因子引导中性粒细胞进入TME成为一个问题。22HC可招募CD11bhighGr1high 中性粒细胞，在各种癌细胞的条件培养基中特异性积累。出乎意料的是，在这种情况下，22HC结合并激活G蛋白偶联受体C-X-C基序趋化因子受体2 (CXCR2)，而不是LXR来招募中性粒细胞。此外，24HC和27HC可以招募其他癌症类型的中性粒细胞。在胰腺神经内分泌肿瘤,低氧因子-1a(HIF1ɑ)通过上调24S-羟胆固醇招募中性粒细胞,从而促进血管生成。此外,在基于高胆固醇饮食的乳腺癌模型中,发现了27 HC吸引多形核中性粒细胞和γδ但耗尽细胞毒性T细胞CD8 T细胞,从而促进肿瘤转移。 MDSCs与中性粒细胞具有高度的相似性，但也表现出独特的特征。最近的一项发现表明，凝集素型氧化低密度脂蛋白受体1 (LOX-1)是区分中性粒细胞来源的多形核髓样抑制细胞的一个重要标志。LOX-1过表达已在不同的人类癌症中得到证实，并与较低的生存率相关。由于LOX-1是LDL受体，这些观察提示TME中MDSCs胆固醇代谢的重编程，从而引发了LOX-1过表达如何影响MDSC在建立免疫抑制微环境中的功能的问题。 除了嗜中性粒细胞和MDSCs外，TAMs还可以由于胆固醇代谢的改变而被重新编程。癌细胞分泌透明质酸低聚物，从而增加TAMs中的胆固醇外流，并将TAMs导向M2样表型，加速肿瘤的进展。此外，25HC与G蛋白偶联受体183相互作用，通过重组细胞骨架蛋白波形蛋白，触发巨噬细胞和人血液单核细胞的迁移。25HC除了对TAMs有这些作用外，还可以通过促进基质金属肽酶的表达来促进胃癌细胞的转移，而不影响细胞的增殖和凋亡。总之，这些证据表明，氧甾醇影响免疫抑制细胞，从而促进癌症的进展。 抑制免疫效应细胞 与癌细胞相似，被激活的T细胞也会迅速增殖，因此依赖胆固醇代谢的提高来提供足够的胆固醇。虽然SREBP2信号已被证明对CD8 T细胞增殖和效应功能至关重要，但LXR信号负调控T细胞活化。因此，TME中富含的氧甾醇可能通过激活LXR来抑制T细胞的抗肿瘤免疫，而T细胞内固有胆固醇生物合成或摄取的上调则可能增强T细胞的抗肿瘤功能。 抑制胆固醇-酯化酶ACAT1重组CD8 T细胞的胆固醇代谢，从而导致游离胆固醇在质膜的积累。然后，胆固醇直接与T细胞受体结合，从而促进抗原诱导的信号传递，进而上调胆固醇的生物合成和吸收。此外，胆固醇有助于建立一个成熟的免疫突触靶向杀死癌细胞。 相比之下，在一项使用表面标记如PD-1、TIM-3和lag3来检测T细胞衰竭的研究中，已经证明TME中的胆固醇积累会触发内质网应激并进一步增加T细胞衰竭。然而，这些标记也可以反映T细胞的激活。此外，T细胞ER应激的原因可能是胆固醇代谢产物，如氧甾醇，而不是胆固醇本身。在体外极化的CD8 T细胞亚群Tc9中，与Tc1 CD8 T细胞亚群相比，需要更低水平的胆固醇来产生标志性的细胞因子IL-9，从而反映了不同T细胞亚群中胆固醇代谢的异质性。因此，仔细比较不同肿瘤浸润T细胞亚群的胆固醇代谢是很重要的，如效应与记忆、功能与功能障碍、辅助与杀伤。此外，外源性和内源性胆固醇的功能可能不同。上调内源性胆固醇的生物合成和摄取可能是有益的，而过多或过少的外源性胆固醇可能导致T细胞功能障碍。 抑制抗原递呈 从若干癌细胞的条件培养可以激活DC表面的LXR-α信号，从而降低了CC趋化因子受体-7 (CCR7)在DC表面的表达。与CCR7在介导淋巴样DC归巢中的作用一致，CCR7抑制抑制DC从肿瘤床向引流淋巴结的迁移，从而抑制肿瘤抗原向T细胞的表达。阻断荷瘤小鼠胆固醇合成或者表达SULT2B1b使得LXR-α失活可恢复DC功能和抗肿瘤反应。然而，发挥这些作用的确切的氧甾醇还有待确定。此外，肿瘤衍生因子已被证明可直接导致氧化中性脂类(包括CE、三酰基甘油和脂肪酸)在DCs中的积聚，从而降低细胞表面的肽-MHC- I类复合物水平和外源性抗原的表达。 针对胆固醇代谢的癌症治疗 针对胆固醇合成 由于胆固醇代谢在癌症发生发展中的重要和多样的功能，阻碍积极的胆固醇代谢，例如通过抑制甲羟戊酸途径，已被证明是一种可行的抗肿瘤策略。迄今为止，他汀类药物，HMGCR抑制剂，已经成为临床研究中应用最广泛的针对癌症患者的胆固醇代谢的药物。一般来说，他汀类药物在标准剂量下是安全的，对肌肉和肝脏只有轻微的副作用。副作用取决于使用的确切的他汀类药物，以及剂量和与其他药物的组合。然而，即使是心血管疾病和肝功能异常的患者，他汀类药物仍可安全使用，并可提高肝脏检测结果(血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶浓度)。 对于癌症患者，大量的临床研究表明，使用他汀类药物对患者生存有好处。 在对其他已知风险因素进行调整后，发现服用他汀类药物至少5年的患者比未服用他汀类药物的患者结肠直肠癌风险低47%。在另一项研究中，他汀类药物降低了不同癌症类型患者的死亡率，无论这些药物是在癌症确诊之前还是之后服用。在平滑肌瘤上的实验表明，辛伐他汀的治疗不仅可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，还可以抑制细胞外基质蛋白的水平。 出乎意料的是，他汀类药物和其他甲羟戊酸途径抑制剂已被发现作为疫苗佐剂。亲脂性他汀类药物可以有效降低参与体内转运的小GTPase Rab5的香叶酰香叶酰化，从而最终实现更好的抗原呈递和肿瘤抑制反应。他汀类药物联合抗PD-1治疗有协同作用。值得注意的是，虽然他汀类药物是众所周知的胆固醇通路抑制剂，但它们也可能针对其他途径。例如，他汀类药物在各种癌细胞中的治疗可以显著提高线粒体膜电位，而不会影响胆固醇水平。 胆固醇生物合成途径中的其他酶也可以作为药物靶点。SQLE催化角鲨烯氧化，被认为是一种致癌基因，并被评价为抗肿瘤靶点。针对SQLE的几种药物已被临床批准为抗真菌药物，它们是否可以被重新用作抗肿瘤药物还有待研究。Ro 48-8071是氧化奥斯夸林环化酶(OSC)的抑制剂，是一种能将2,3-氧化奥斯夸林转化为羊毛甾醇的酶，能显著抑制结直肠癌和胰腺癌的生长和转移。应用该抑制剂可减少细胞增殖，增加细胞凋亡，破坏癌细胞迁移。更重要的是，Ro 48-8071与5-氟尿嘧啶协同作用，增强抗肿瘤作用;这些结果提示联合治疗可能带来潜在的好处。抑制角鲨烯生成的Zaragozic酸能有效抑制淋巴瘤和Lewis肺癌的生长，且无明显毒副作用。这些抑制剂可能与抗癌疫苗或过继免疫疗法一起使用，以提高抗肿瘤的疗效。不应该假定癌细胞总是需要高胆固醇水平，也不应该假定任何抗肿瘤策略一定要限制胆固醇的生物合成:例外是存在的。例如，抑制Ephrin-A型受体2会损害ABCA1的功能，降低胆固醇的外流，从而导致三阴性乳腺癌细胞的膜硬化和细胞凋亡。同样，在肝细胞癌小鼠模型中，高胆固醇饮食会提高膜胆固醇水平，从而增加CD44向膜脂筏的转移，减少CD44与肌动蛋白结合蛋白Ezrin的相互作用，从而限制转移。总的来说，抑制胆固醇生物合成是治疗癌症的一种可行且有前途的治疗策略，而调节质膜上的胆固醇水平可能提供一种新的替代方法。 针对胆固醇酯化 在前一节中，作者概述了CE在癌症进展中的积极作用。开发抗CE的抑制剂具有很高的临床价值。在耐伊马替尼的慢性骨髓性白血病细胞系中，ACAT1抑制剂阿瓦斯米比抑制CE抑制肿瘤生长，随后通过下调MAPK信号恢复伊马替尼敏感性。在前列腺癌中,阿伐麦布疗法影响Wnt β-catenin通路,从而抑制肿瘤转移。阿瓦西敏与人血清白蛋白包裹，特别是诱导癌细胞凋亡，是有效的肿瘤异种移植模型。 苦瓜提取物也被报道通过抑制三阴性乳腺癌细胞中的ACAT1表达来下调CE积累。苦瓜提取物处理也能有效地抑制乳球异种移植物的生长。 CE抑制除了直接作用于癌细胞外，还影响人嵌合抗原受体修饰的T细胞。阿瓦斯米布可增强这些细胞的体外细胞毒作用，这种作用可以部分解释为细胞毒CD8 T细胞比例的增加。这与阿瓦斯米比治疗能有效促进CD8效应T细胞功能的研究结果一致。因此，靶向CE具有双重益处，一方面抑制癌细胞，另一方面增强CD8 T细胞的抗肿瘤功能。 针对LXR信号 LXR激动剂主要通过抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡，在多种癌症的治疗中显示出良好的效果。然而，调节LXR信号不仅会影响癌细胞，还会影响免疫细胞。LXR激动剂RGX-104能有效抑制多种小鼠和人类肿瘤的生长，通过上调LXR转录靶向APOE来消耗MDSCs，并随后增加T细胞的激活。重要的是，这一观察结果在一期临床试验中得到了进一步的证实。此外，LXR激活可以增强其他免疫治疗，如过继T细胞转移和小鼠模型的检查点阻断治疗。 除了利用LXR激活来抑制癌细胞生长和增强抗肿瘤免疫反应外，LXR抑制对癌症发生发展的影响也得到了测试。LXR逆激动剂SR9243招募LXR辅抑制因子，抑制LXR活性，从而诱导癌细胞大量凋亡。在这种情况下，LXR通过抑制脂肪生成和糖酵解有效地损害肿瘤生长。此外，还研究了LXR激动剂LXR623和反向激动剂SR9243对透明细胞肾细胞癌的影响。两种药物均能有效抑制癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。SR9243主要通过抑制诸如乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合酶和硬脂酰辅酶a去饱和酶1等酶来抑制脂肪生成，而LXR623则通过促进胆固醇外流和限制胆固醇摄取来显著降低细胞内胆固醇含量。总之，这一证据表明，LXR活性过高和不足都对肿瘤细胞不利。 混合治疗策略 越来越多的证据表明，针对胆固醇代谢使癌细胞对其他抗肿瘤治疗敏感。在这里，作者总结了联合治疗的两个不同的好处。 首先，在某些肿瘤细胞中，联合策略比单一疗法更有效地限制细胞表面受体介导的致癌激活。例如，在Erb-b2受体酪氨酸激酶(ErbB2，也称为HER2)阳性的乳腺癌细胞中，洛伐他汀等抑制剂对胆固醇生物合成的抑制可以触发ErbB2的内化和降解。在这种情况下，使用ErbB2抑制剂，如拉帕替尼和纳拉替尼以及洛伐他汀，可以显著抑制肿瘤生长。在前列腺癌细胞中，服用抗雄激素药物恩杂鲁胺可上调甲羟戊酸盐途径中的HMGCR等酶。辛伐他汀对HMGCR的抑制进一步通过抑制雷帕霉素靶蛋白的信号传递，通过降低雄激素受体水平来抑制雄激素信号传递。恩扎鲁他胺和辛伐他汀的联合治疗已被证明对肿瘤抑制有显著的协同作用。 其次，在其他肿瘤细胞中，胆固醇代谢阻断疗法会引起反馈反应，降低药物疗效。因此，抑制反馈反应的另一种治疗可能提高抗肿瘤的疗效。例如，虽然氟伐他汀治疗可以抑制乳腺癌细胞的集落形成，但HMGCR的表达是一种代偿机制。由于AMP激活的蛋白激酶(AMPK)被阿司匹林或二甲双胍等激动剂激活，从而阻断了HMGCR的这种反馈，阿司匹林或二甲双胍与氟伐他汀的联合治疗已被发现几乎完全消除了乳腺癌细胞的定殖能力。在最近的另一项研究中发现，他汀类药物治疗可显著降低癌细胞内的甲羟戊酸途径产物辅酶Q的水平，从而导致过度的氧化应激。考虑到癌细胞可以通过增加胱氨酸的导入来上调抗氧化途径，从而降低氧化应激，因此，使用AZD6244 （一种丝裂原激活蛋白激酶抑制剂(MEK)）来限制胱氨酸的导入，并与他汀类药物联合使用，已被证明在癌细胞中具有高度的细胞毒性。 除了抑制胆固醇生物合成外，抑制胆固醇酯化也是一种组合策略。一种可能的策略是将胆固醇酯化抑制剂与传统化疗药物联合使用。例如，阿瓦斯咪比与著名的化疗药物如吉西他滨、紫杉醇或阿霉素联合使用，可增强肿瘤模型中的抗肿瘤作用。另一种策略是将胆固醇酯化抑制剂与免疫疗法相结合，如抗癌疫苗和抗PD-1疗法。虽然阿伐麦布治疗有效地抑制了肺肿瘤模型中调节性T细胞的数量，增加了CD8 T细胞的浸润，但阿伐麦布联合Kras肽疫苗具有更强的肿瘤抑制作用。如头颈癌模型所示，阿伐麦布还可以与DC疫苗联合使用，以增强适应性抗肿瘤免疫。阿伐麦布联合抗pPD-1治疗能够有效控制黑色素瘤的生长。 展望 |
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