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根据估计，到2060年，癌症将超越心血管疾病，成为第一大死亡原因[1]。癌症相关死亡主要归因于肿瘤的转移，对于肿瘤转移的机制，目前已经有很多研究，涵盖了各种不同的途径。 近年来有研究发现，转移的肿瘤基因组与原发肿瘤基因组具有相似的突变谱和驱动基因[2,3]，这表明，有非突变因素主导了转移，例如，代谢改变，一些代谢底物可以促进转移，包括糖酵解代谢物、氨基酸，以及脂质，尤其是脂质代谢，通常在肿瘤发展的各阶段得到增强，为肿瘤提供能量燃料，促进信号传导和表观遗传改变，以及有利于转移的膜组成变化[4]。 不但如此，肿瘤细胞还可以摄取基质细胞释放的脂质，影响免疫细胞的功能[4]。 在最近的《细胞·代谢》杂志中，一篇综述文章回顾了脂质影响肿瘤进展和转移的机制[5]。
高脂饮食、肥胖与肿瘤进展 肥胖和过量摄入高脂食物与一部分肿瘤及其高侵袭性有关，肥胖也是一些肿瘤远端转移、耐药性和死亡的独立风险因素，尽管有“肥胖悖论”的存在，但这受到患者的组织学、肿瘤分期、治疗和性别等多种因素的影响。 高脂饮食与肿瘤发生 在动物模型中，高脂饮食可以改变健康组织中的代谢和细胞状态，增加癌症易感性，例如，小鼠经高脂饮食喂养后发生肥胖，增加了肠道祖细胞（LGR5+）的数量，通过激活脂质配体转录因子PPAR-δ，并与其他亚型的PPAR（PPAR-α、PPAR-γ）一起增强脂肪酸氧化，“启动”肿瘤。 来自高乳腺癌风险女性的健康乳腺组织显示出脂质代谢的改变，上皮细胞中脂质转运蛋白、脂质分解和脂质解毒蛋白表达增加，与脂肪组织的相互作用增加，激活的NK细胞和淋巴细胞减少。在小鼠中，即使是短期的过量脂肪摄入也会增强肝细胞中的葡萄糖代谢并改变脂质组成，增强癌症易感性。 这些研究结果表明，过量脂肪早期激活非癌组织中的脂质代谢，或能够促进肿瘤的发生。 高脂饮食与免疫系统 摄入高脂饮食后，体内循环脂肪水平急剧增加，这会抑制免疫监视并有利于肿瘤进展。例如，NK细胞对黑色素瘤的抗肿瘤反应在高脂饮食肥胖小鼠中受损，这是PPAR-α/δ 驱动的脂质在NK细胞中积累的结果，抑制了mTOR介导的糖酵解，糖酵解是维持NK细胞功能的主要能量途径。 高脂饮食对免疫系统的影响存在多种复杂途径，包括减少颗粒酶和抗肿瘤细胞因子的产生导致CD8+肿瘤浸润淋巴细胞耗竭、改变肿瘤微环境的脂质组成以限制T细胞的营养、抑制自噬、增加骨髓源性抑制细胞数量和在肿瘤微环境中的积累，以及促进慢性炎症。 除了产生有利于肿瘤生长和转移的免疫抑制环境外，过量的脂肪还可以促进循环中的癌细胞从血液外渗到其他器官中，这在乳腺癌肺转移小鼠模型中得到了验证。
高脂饮食与转移 不止一项研究发现，当癌细胞转移或产生耐药性时，它们会增强脂质摄取，强化脂质氧化和合成的通路，通过增加脂质可用性和改变全身及肿瘤内的脂质稳态来提高肿瘤的转移能力，逃避免疫监视。 不过，需要注意的是，高脂饮食并不是唯一一个诱导肿瘤转移的因素，应考虑体重、脂肪沉积的变化、脂肪的类型、其他饮食成分的比例、总食物摄入量和进食时间框架等多种因素。 另外，大型荟萃分析显示，肥胖（BMI＞30）癌症患者的总体生存结果较差，但也有例外，比如肾细胞癌、肺癌和黑色素瘤，这些例外（即“肥胖悖论”）可能与较低的恶病质发生率、增加脂肪组织以活化免疫细胞库、更好地免疫治疗响应，以及降低了化疗的毒性有关。这些发现强调了根据特定的癌症类型和阶段调整饮食干预措施的必要性。 脂质在转移中的作用 主要的脂质类型包括磷脂、鞘脂、甘油三酯、脂肪酸和甾醇。磷脂和鞘脂是细胞膜脂质双分子层的主要成分，也可以与其他脂质信号分子（例如前列腺素、神经酰胺）一起充当信号分子。甘油三酯作为能量储存在我们体内，由脂肪酸和甘油/鞘氨醇分子组成。在甾醇中，胆固醇是最主要的形式，既是细胞膜的一部分，也能够充当信号分子。脂肪酸和胆固醇的循环水平升高是肥胖的标志，两者都与癌症患者的不良结局有关。 胆固醇 我们体内的胆固醇有两个来源：饮食摄入和通过甲羟戊酸途径的生物合成。临床和基础研究表明，胆固醇通过激活致癌的Hedgehog和mTORC1信号通路，以及通过促进上皮-间充质转化（EMT）和侵袭，在肿瘤发展中发挥重要作用。 胆固醇还可以增强肿瘤转移，在乳腺癌模型中，胆固醇通过抑制免疫细胞或增强转移癌细胞对铁死亡的抗性，促进了肿瘤转移。这些发现与在乳腺癌和前列腺癌患者中观察到的胆固醇水平与转移发生率之间的正相关关系相一致。 尽管胆固醇促进转移的机制尚不完全清楚，但一些研究正在测试抑制胆固醇合成的他汀类药物，或螯合膜胆固醇破坏脂筏信号传导的抗胆固醇疗法，预防肿瘤进展和/或转移，目前已经取得了早期成功。
非必需脂肪酸 我们体内的大多数脂肪酸都是非必需脂肪酸，根据饱和度分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。脂肪酸的生物合成由脂肪酸合酶介导，脂肪酸合酶的过表达与恶性细胞和肿瘤进展有关。 脂肪酸的不饱和程度赋予不同脂肪酸不同的生物学特性，例如，棕榈酸能够增加二酰基甘油和神经酰胺的水平，具有促炎和脂毒性特点，产生胰岛素抵抗和内质网应激，刺激线粒体氧化呼吸，诱导更多的活性氧产生。相比之下，油酸大多以甘油三酯的形式储存在脂滴中，通常毒性较小，具有抗炎特性。  长期暴露于棕榈酸能够以β2-肾上腺素能受体依赖性方式增加结直肠癌细胞的生长，促进乳腺癌和卵巢癌细胞的肿瘤形成和生长，而油酸则能够降低迁移和侵袭能力。饮食中不饱和脂肪酸摄入与降低食管鳞状细胞癌风险有关，饱和脂肪酸与前列腺癌患者的MYC转录增强和较差的预后有关。 然而，也有研究发现，棕榈酸能够抑制mTOR和STAT3信号传导，并降低细胞膜流动性，而油酸能够激活乳腺癌、前列腺癌和宫颈癌细胞中的PIK3、PKC/Src/EGFR或Src/ERK信号传导，以及激活NOX4诱导结直肠癌细胞的活性氧产生，使得癌细胞“外渗”，促进转移。 因此，关于饱和和不饱和脂肪酸对肿瘤转移的影响没有统一的答案，部分原因在于，癌细胞复杂的代谢可以根据细胞需求重新“配置”脂肪酸作用，也可能与肿瘤类型、微环境、脂肪酸水平和暴露时间等有关。 必需脂肪酸 大多数脂肪酸可以在我们体内合成，除了α-亚麻酸（ω-3脂肪酸）和亚油酸（ω-6脂肪酸），这两种多不饱和脂肪酸非常重要，且只能通过饮食获取。ω-3多不饱和脂肪酸被广泛认为具有抗炎特性，而ω-6则是促炎分子的前体，这些促炎和抗炎机制大多与促肿瘤和抗肿瘤作用有关。除了抗炎外，ω-3脂肪酸还可以调节与脂质代谢控制相关的基因的表达。 与非转移性患者相比，转移性结直肠癌患者的原发肿瘤表现出更高水平的ω-6多不饱和脂肪酸和更低水平的ω-3多不饱和脂肪酸，不过，关于必需脂肪酸对肿瘤生长和转移的影响的研究证据并不多，饮食与癌症关联的研究结果不一致。研究人员认为，有必要细化研究饮食中ω-3与ω-6的比例的影响，进而尝试通过基于脂肪酸的饮食减少肿瘤转移。 转移中的脂质代谢和可靶向性 癌细胞可以利用脂质代谢支持转移过程中的各个步骤，从转移起始细胞的产生到生长，因此，转移过程中的主要脂质代谢途径可作为有潜力的靶点。
脂质摄取 诱导脂肪酸社区是癌细胞促进自身传播和对抗治疗的一般机制，CD36是介导个过程主要受体之一。CD36可以结合长链脂肪酸、氧代低密度脂蛋白、血小板反应蛋白-1和病原体相关分子等。癌症患者的样本中，CD36表达通常与预后不良和转移进展有关。 转移起始细胞的特征在于其质膜中存在CD44干细胞标志物和CD36受体，，CD36主要通过内化长链脂肪酸，提高细胞的转移能力。另一方面，药物抑制或者沉默CD36，可以逆转肿瘤的侵袭性表型，在前列腺癌、口腔鳞状细胞癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤和白血病中均表现出了治疗潜力。 癌细胞还可以增强其表面的其他脂质转运蛋白，例如脂肪酸转运蛋白（FATP）1或 FATP2，以增加细胞内脂质的可用性并支持肿瘤进展和耐药性。同样，癌细胞可以过表达参与细胞内外脂质转运的脂肪酸结合蛋白，例如FABP4，以促进生长、转移和化疗耐药性。 总体而言，考虑到脂肪酸摄取和脂质转运蛋白在癌症进展和治疗耐药性中的重要性，应将其视为有希望的治疗靶点，此外，脂肪酸样前药也可能是一种有效的策略，可以特异性地促进药物进入靶细胞并降低药物毒性。 脂质分解代谢 增强脂质摄取的细胞通常表现出增强的脂肪酸氧化，主要发生在线粒体中，其中脂肪酸通过β-氧化途径分解代谢，不仅为癌细胞提供燃料，还有助于癌细胞在播散过程中对抗氧化应激所需的还原能力。 CPT1A是β-氧化的限速酶，调节脂肪酸进入线粒体，其活化可增强上皮-间充质转化和干性标志物的表达，提高胃癌和肝癌细胞的侵袭性，因此，抑制CPT1A可以阻止肿瘤进展，但需要注意的是，靶向脂肪酸氧化可能不足以大幅阻止肿瘤进展，因为癌细胞可以通过增强糖酵解来克服脂肪酸氧化的抑制。 脂质摄取和分解代谢基因主要受PPAR家族转录因子（尤其是α和γ）的调节，其过表达是转移和不良预后的预测因素，因此，靶向PPAR治疗转移性癌症的方法之一。 脂质生物合成 在侵袭性肿瘤中，脂肪酸合成的增加被广泛描述为产生细胞增殖所需的膜、调节膜组成和脂肪储存的机制，例如，通过脂肪酸合酶诱导宫颈癌细胞中的新生脂肪生成与淋巴结转移有关。 为了在新生态位中增殖，转移细胞可能需要增强脂质的生物合成，正如在HER2+乳腺癌细胞中观察到的，脑转移的癌细胞增加了脂肪酸合酶的表达，从而补偿了脂质可用性降低的不足。脂肪酸合酶的过表达还与多种癌症的不良预后和多重耐药性增加有关。 减肥药物奥利司他和其他脂肪酸合酶抑制剂抑制肿瘤进展的临床试验正在开展中，奥利司他的临床前研究显示出了减少黑色素瘤和口腔癌的转移负担的潜力。需要注意的是，脂肪酸合酶抑制可导致CD36增加作为代偿，反之亦然，因此，可能需要脂肪酸合酶和CD36的联合抑制来克服这种耐药性机制。 SREBP1是脂肪生成的主要转录调节因子，在许多类型的肿瘤中，激活主要脂肪生成基因（FASN、ACLY、ACC 和 SCD1等）的表达，促进细胞增殖、迁移、侵袭和转移，以及化疗耐药性。因此，除了用于预后标志物，它也可能成为潜在治疗靶点。
总而言之，越来越多的研究证据表明，肿瘤为了转移，在不同的阶段都需要与脂质相关的代谢和结构适应，包括改变脂质膜组成以入侵其他生态位和克服细胞死亡机制，并促进脂质分解和合成代谢，以实现能量和氧化应激保护的目的。癌细胞还利用脂质代谢来调节基质和免疫细胞的活性，抵抗治疗并促进复发。这些代谢过程的可靶向性将为我们带来新的肿瘤疗法。 参考文献： [1] Mattiuzzi C, Lippi G. Current cancer epidemiology[J]. Journal of epidemiology and global health, 2019, 9(4): 217-222. [2] Ganesh K, Massagué J. Targeting metastatic cancer[J]. Nature medicine, 2021, 27(1): 34-44. [3] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2020, 70(1): 7-30. [4] Broadfield L A, Pane A A, Talebi A, et al. Lipid metabolism in cancer: New perspectives and emerging mechanisms[J]. Developmental Cell, 2021, 56(10): 1363-1393. [5] Martin-Perez M, Urdiroz-Urricelqui U, Bigas C, et al. The role of lipids in cancer progression and metastasis[J]. Cell Metabolism, 2022. 本文作者丨应雨妍 |
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