第一章 简介第一节 肝癌的流行病学原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌占到85%~90%以上，本指南所指肝癌仅为肝细胞癌。肝细胞癌通常是一种富血供肿瘤，90%血供来自肝动脉。全球范围内，肝癌每年新增病例超过70万，居恶性肿瘤死亡原因第三位[1,2]。肝癌在东南亚、撒哈拉以南非洲等地域发病率高[1,2]，近年来由于丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酒精、非酒精脂肪性肝炎(NASH)、肥胖、糖尿病以及其它原因引起的肝硬化不断增多，欧美的肝癌发生率亦逐年上升[1~4]。肝癌在我国是第四位发病、第三位致死的常见恶性肿瘤，全球每年新发肝癌患者55%集中在我国，严重影响患者的生命健康[3,4]。与欧美和日本肝癌的发生主要基于HCV的感染背景不同，我国肝癌患者80%发生于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，其它部分患者源于HCV感染、血吸虫肝炎、酒精性肝硬化和食物黄曲霉毒素污染等病因[4,5]。 由于肝癌起病隐匿，我国肝癌患者初诊时常为中晚期，多数患者已失去手术治疗机会。BRIDGE研究纳入了8683例中国真实世界的肝癌进行特征和治疗分析，可以根据巴塞罗那临床肝癌分期 （Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）标准进行分期的6501例肝癌中， 0期占3%、A期占30%、B期占9%、C期占55%、D期占2%[5]。
第二节 肝癌的诊断标准一、肝癌的病理学诊断 病理学诊断是肝癌临床诊断和鉴别诊断的金标准。只要肝脏占位病灶、肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌即可确诊。在进行肝癌病理组织学诊断时必须重视与临床证据相结合，应全面了解患者HBV/HCV感染情况、血清甲胎蛋白（AFP）和其他肿瘤标志物检测结果以及肝占位影像学特征等情况。 肝癌病理组织诊断时需强调诊断的规范性，包括标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等。肝癌病例大体分型可分为结节型，巨块型和弥漫型三种。瘤体直径<1cm称为微小肝癌，1~3 cm称为小肝癌，3~5cm称为中肝癌，5~10cm称为大肝癌，>10cm称为巨块型肝癌，而全肝散在分布小癌灶（类似肝硬化结节）称为弥漫型肝癌。目前，我国小肝癌标准是：单个癌结节最大直径≦3cm；多个癌结节数目不超过2个，最大直径总和≦3cm。 肝癌显微镜下需描述的病理内容包括（1）肝癌的Edmondson-Steiner分级（分I ~IV级）；（2）肝癌的组织学类型（有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等）；（3）肝癌的生长方式（包括癌周浸润、包膜侵犯、微血管侵犯和卫星结节等）；（4）肿瘤坏死（如肝癌介入、消融治疗后）、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；（5）慢性肝病评估（如慢性病毒性肝炎或肝硬化程度）。需要强调的是肝癌微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是评估肝癌复发风险和选择治疗方案重要的因素，应作为常规病理检查指标。此外，随着分子病理学发展，还可以对评估肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为以及预后判断等相关的分子病理学检查，提供临床参考。 二、肝癌的临床诊断 肝癌是目前唯一可以通过临床诊断获得确诊的实体肿瘤。我国肝癌患者多有HBV或HCV感染病史以及肝硬化背景、甲胎蛋白（AFP）升高（≧400μg/L）、影像学（CT/MRI/超声造影）有典型的“快进快出”的特征表现，即增强动脉期病灶明显强化、门脉期或延迟期强化下降。结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物可以做出临床诊断[6]。 对有HBV/HCV感染，或有其它任何原因引起肝硬化患者，若发现肝内直径＞2cm结节，超声造影、动态增强CT、Gd-DTPA动态增强MRI及Gd-EOB-DTPA动态增强MRI四项检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌[6]；上述四种影像学检查均无典型的肝癌特征，则需肝穿刺活检以明确诊断。对发现肝内直径≦2cm结节，上述四种影像学检查中至少有两项显示有典型的肝癌特性，即可临床诊断为肝癌；若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可行肝穿刺活检或每2~3个月密切影像学随访以确立诊断。对患者AFP升高，特别是持续增高，进行上述四种影像学检查，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以及消化道癌（如胃肝样腺癌）的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2~3个月一次的影像学复查以进一步确诊[6,7]。 第三节 肝癌的治疗现状肝癌的治疗主要包括外科手术切除、肝移植、局部消融治疗、经血管介入治疗、放射治疗以及全身系统治疗等，建立多学科团队（multiple disciplinary team，MDT）集体讨论并采用综合治疗模式有助于达到最优的个体化治疗[8,9]。 外科手术切除是肝癌根治性治疗的首选方法，主要用于肝功能储备良好的早期（Ia期、Ib期和IIa期）肝癌[8]。多项大型回顾性研究及荟萃分析显示，外科切除肝癌患者的5年生存率可达40%，对肝功能较好的早期肝癌患者，其5年生存率可达60%[10]。手术切除后5年的复发率也超过70%[11]，且目前国际上仍没有得到公认的能够有效预防术后复发的标准治疗方案。由于我国肝癌患者初诊时常为中晚期，加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素，仅有约15%患者可以接受外科手术切除[8]。 肝移植也是早期肝癌根治性治疗的手段之一。目前国内外有多个肝癌肝移植的选择标准，国际上主要采用米兰（Milan）标准，满足米兰标准的患者行肝移植治疗，5 年总生存率为75%，5 年无复发生存率为83%[12]。但由于肝源短缺、患者需符合严格的筛选标准，仅有极少患者可接受肝移植治疗。 局部消融治疗（包括射频消融、微波消融等）目前已成为小肝癌的根治性治疗手段之一，通常适用于直径≦5cm单发肿瘤或肿瘤数目≦3个，且每个直径≦3cm患者[6.13]。对于小肝癌（≦3cm）RFA 与MWA 的远期疗效与肝移植或肝切除相似[14]。对于直径＞5cm 的肿瘤则不推荐单纯施行消融治疗，需根据患者肝功能状况采用消融联合血管内介入治疗方式[15]。 放射治疗作为肝癌综合治疗的手段之一，目前主要用于：肝癌窄切缘术后辅助放疗；局限于肝内肝癌，接受血管内介入治疗后仍有肿瘤残存患者；肝癌伴有门静脉/下腔静脉癌栓；肝癌肝外转移（淋巴结、骨、肾上腺、肺、脑转移等），放疗可有效缓解症状，提高生存质量[16]；近期亦有不能手术切除的小肝癌SBRT治疗临床疗效并与射频治疗的对比研究，224例小肝癌中161例接受射频消融，63例接受体部SRT，回顾性分析显示射频消融和SBRT的1、2年OS率分别为70%、74%和53%、46%，两者无显著统计学差异[17]。 全身系统治疗，主要是分子靶向药物索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等，常用于伴有血管侵犯或远处转移且肝功能储备较好的肝癌患者综合治疗[18~20]。与安慰剂相比，能明显延长晚期肝癌患者的生存期。 经血管介入治疗是肝癌非手术治疗最常用的方法之一，广泛应用于肝功能储备较好的不能手术切除肝癌患者的姑息性治疗，可显著延长患者生存期[6,21,22]。 第四节 肝癌经血管治疗的技术分类肝癌经血管治疗技术主要包括经动脉灌注化疗（transarterial infusion, TAI）、经动脉栓塞（transarterial embolization，TAE）以及经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）[7.23]。TAI是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内，一次性或保留导管持续灌注化疗药物。TAE是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内，给予各种栓塞材料（如微球、PVA、明胶海绵等），对肝癌供血动脉分支进行栓塞。TACE是指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内，给予带有化疗药物的碘化油乳剂、微球、PVA、明胶海绵等，对肝癌供血动脉分支进行栓塞。根据栓塞剂的不同，TACE分为常规TACE（conventional-TACE，cTACE）和药物洗脱微球TACE（drug eluting beads-TACE，DEB-TACE）。c-TACE是指采用带有化疗药物的碘化油乳剂对肝癌供血动脉末梢进行栓塞，可辅以空白微球、PVA和明胶海绵。DEB-TACE是指先采用加载化疗药物的药物洗脱微球对肝癌供血动脉末梢进行栓塞[24.25]。本文肝癌TACE技术主要为常规TACE，即cTACE。 cTACE治疗时常需采用超选择插管技术（superselective）至肝癌供血动脉分支。根据导管到达不同肝癌供血动脉分支级别可分为肝叶超选择性插管（lober superselective）、肝段超选择性插管（segmental superselective）和亚段超选择性插管（ultra-segmental superselective）等。 第五节 肝癌TACE的历史与地位上世纪70年代中期已经有了较多经动脉灌注化疗（TAI）治疗肝癌的临床应用报道，几乎在同时或稍晚有了明胶海绵等经动脉栓塞（TAE）治疗腹部肿瘤（包括肝肿瘤）的报道，至80年代这一技术在发达国家得到广泛应用。Chuang VP和Wallace等在肝癌血管内介入治疗方面做了大量工作[26,27]。1979年日本学者开始将碘化油经肝动脉注入治疗肝癌，1983年首次有了碘化油经肝动脉栓塞治疗肝癌的临床应用报道[28,29]。随后，采用以带有化疗药物的碘化油作为主要栓塞剂的TACE治疗技术在世界范围尤其是亚洲国家得到了广泛应用。由于接受TACE治疗的肝癌患者背景各异、TACE治疗方法各不相同，各家报道结果不尽相同，且缺乏严格的前瞻性随机对照研究，TACE的真实疗效也一度存在争议。1995年NEJM发表的不能手术切除肝癌TACE与支持治疗的随机对照研究显示TACE治疗虽能控制肿瘤生长，但常引起急性肝功能衰竭；与支持治疗相比，TACE并不能明显延长患者生存期[30]。随着TACE技术的改进和成熟，特别是微导管技术的应用，TACE疗效进一步提高，急性肝功能衰竭等严重并发症明显减低。本世纪初Llovet JM[31]和Lo CM[32]等前瞻性随机对照研究均证明与最佳支持治疗相比，TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌的生存期。随后临床系统回顾和Meta分析均显示TACE治疗能明显提高不能手术切除肝癌，尤其是不伴门静脉受侵/癌栓患者生存率[33,34]。目前，TACE治疗已经被推荐为BCLC B期肝癌患者的首选治疗方法[35]。Lencioni等[36]对1980.1-2013.6发表的采用带有化疗药物的碘化油乳剂为主的c-TACE治疗101篇论文10108例肝癌患者的系统回顾分析显示：TACE客观有效率为52.5%，1、2、3、5年生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%、32.5%，中位生存期为19.4个月。 第六节 中国肝癌TACE应用的真实世界中国肝癌TACE治疗起源于上世纪70年代，林贵等自1974年开展了选择性腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，并对肝癌进行了诊断性血管造影研究，1979年发表了我国第一篇有关选择性血管造影诊断肝癌的论著[37]。1981年林贵等报道了不同栓塞剂栓塞肝、肾动脉的实验研究[38]，并与1984年[39]报道了明胶海绵栓塞肝癌的临床研究初步结果。这些具有里程牌式的论文发表标志我国介入放射学和肝癌TACE治疗的兴起。随着TACE在我国的广泛开展和应用，本世纪初开始，我国逐渐制定和发布了多个有关TACE治疗肝癌的技术规范，对TACE肝癌适应证选择、操作技术规范、减少术中和围手术期并发症等方面起到了关键的指导作用[6,7,40~42]。与欧美和日本不同，我国接受TACE治疗的肝癌患者肿瘤直径较大（BRIDGE研究中我国肝癌中位直径为6.7cm）、且多伴有肝内血管侵犯或远处转移[5,43]。目前，虽然我国TACE治疗肝癌人群庞大，但与西方和亚洲其他地区相比，TACE治疗的基础实验研究较薄弱、高质量的多中心、大样本和前瞻性临床随机对照研究仍较少，TACE相关器械以及新型栓塞剂的研发和临床应用相对落后。 第二章 肝癌TACE治疗适应证和禁忌证第一节 适应证（1）患者肝功能分级Child-Pugh A或B级。 （2）ECOG评分0-2[44]。 （3）预期生存期大于3个月。 （4）肿瘤情况： ①首选临床分期为IIb期、IIIa期肝癌[6]。 ②可以手术切除，但由于其它原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术、局部消融治疗的Ib期和IIa期肝癌。 ③部分有肝外转移的IIIb期肝癌，预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益者。 ④巨块型肝癌患者，肿瘤占整个肝脏的比例＜70%。 ⑤门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架置放可以复通门静脉血流的肝癌。 ⑥肝癌破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。 ⑦高危因素（包括肿瘤多发、合并肉眼/镜下癌栓、姑息性切除、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等）肝癌患者手术切除后，预防性TACE以期早期发现和治疗残癌或复发灶。 ⑧肝癌手术切除后复发。 ⑨肝癌肝移植术后复发。 ⑩肝癌手术前的减瘤治疗，以降低肿瘤分期，为II期手术切除或肝移植创造机会。 第二节 禁忌证一、绝对禁忌证 （1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征。 （2）凝血功能严重减退，且无法纠正。 （3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，侧支血管形成少，且不能行门静脉支架复通门静脉主干向肝血流。 （4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗。 （5）肿瘤弥漫或远处广泛转移，预期生存期＜3个月。 （6）ECOG评分大于2分、恶液质或多器官功能衰竭。 （7）肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。 （8）化疗药物或其它药物引起的外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L、血小板＜50×109/L且不能纠正。 （9）严重碘对比剂过敏。
二、相对禁忌证 （1）肿瘤占全肝比例≧70%癌灶；如果肝功能分级为Child A-B级，可考虑采用分次栓塞治疗。 （2）脾功能亢进所致的外周血白细胞＜3.0×109/L、血小板＜50×109/L，可通过部分性脾动脉栓塞纠正后行TACE治疗。 第三章 TACE围手术期处理第一节 实验室检查（1）血常规、尿常规和大便常规检查。 （2）肝、肾功能、电解质检查。 （3）凝血功能检查。 （4）肿瘤标志物检查：通常检测AFP、CEA、CA199 和CA125等指标，有条件者还可检测AFP异质体、异常凝血酶原（DCP）以及α-L-岩藻苷酶等。 （5）HBV和HCV标志物检查，包括HBV五项、HBV脱氧核糖核酸（HBV-DNA）、丙肝抗体等。 （6）血糖水平测定。 （7）心电图检查,必要时心、肺功能检查。 （8）AFP是临床诊断肝癌的关键指标，对AFP阴性的患者，需检测DCP以及α-L-岩藻苷酶等有助于肝癌临床诊断，CEA、CA199 和CA125等肿瘤指标有利于肝癌鉴别诊断。HBV/HCV标志物检查可评价患者慢性肝炎状态和病毒复制活跃程度，有利于指导术前抗病毒治疗。 第二节 影像学检查动态增强CT/MRI和超声造影是目前诊断肝癌的主要手段，必须在TACE治疗前1个月内完成；对AFP>400μg/L，排除其它病因、高度怀疑肝癌而上述三种影像学检查未能发现肝脏病灶患者可酌情选择肝动脉数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）检查。对影像学检查无法确诊或者与其它肝脏原发、继发肿瘤相鉴别困难的患者应行穿刺活检以最终明确诊断。 常规超声筛查可早期、敏感地检出肝内可疑病变，准确鉴别囊性或实质性占位。彩色多普勒血流成像（CDFI）不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系。实时超声造影技术（CEUS）凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。 动态增强CT检查检出和诊断小肝癌能力总体略逊于MRI，但对cTACE后肿瘤内碘化油沉积情况评价明显优于MRI。同时，CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移的评价在临床应用广泛。 MRI具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力。若结合肝细胞特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≦1.0cm肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性。
第三节 设备、器械与药物准备（1）治疗设备：性能良好的数字减影血管造影机（DSA机）、高压注射器、心电监护仪等。 （2）常用的血管造影器械：包括穿刺针、导管鞘、导管、导丝以及3F及以下的微导管等。 （3）药物： ①血管造影对比剂：常用非离子型对比剂。 ②肿瘤化疗药物：常用蒽环类、铂类、丝裂霉素、氟尿嘧啶类等。 ③栓塞材料：碘化油、明胶海绵、微球、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）、弹簧圈等。 ④止吐药：通常为 5-HT3受体拮抗剂。 ⑤镇痛药：如盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片、盐酸吗啡注射液等。 ⑥其他药物：如地塞米松、罂粟硷、利多卡因、阿托品、心痛定、硝酸甘油、肾上腺素、多巴胺等。 第四节 伦理与知情同意与患者和（或）家属谈话，详细告知肝癌TACE治疗的必要性、预期疗效、手术操作过程中和术后可能发生的并发症和风险，获得患者（或）家属同意，并签署TACE治疗知情同意书。 第三节 患者术前准备术前禁食（4~6小时），训练床上大小便。 术前血压控制（部分有高血压病史者） 术前血糖控制（合并糖尿病的肝癌患者） 术前患者建立静脉留置通道。 部分不能憋尿的患者可行导尿管置入。 会阴部和穿刺点备皮不做特别要求。
第五节 围手术期治疗一、抗病毒治疗 TACE治疗前抗病毒治疗总体目标是将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，以减少或延缓肝癌复发，延长患者生存期及提高总体生存率(证据质量：I，推荐级别：A)*。特别是HBV-DNA滴度>1×104拷贝患者，推荐抗病毒治疗待HBV-DNA滴度下降后再行TACE治疗[45]。对伴有HBsAg（+），即使HBV-DNA（-）和ALT正常的患者应在TACE治疗前1周给予抗病毒治疗[46,47]，以防止或减少TACE治疗后HBV的再激活。抗HBV治疗推荐使用核苷（酸）类似物（NAs）长期服用，可选择强效高耐药屏障药物，优先选择恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）治疗（证据质量：I，推荐级别：A）[44,48]。对伴有HCV-RNA（+）的肝癌患者应给予抗HCV治疗（证据质量：I，推荐级别：B）。TACE治疗后需高度重视HBV/HCV的再激活，密切监测HBV/HCV相关指标（证据质量：Ⅰ，推荐级别：B）。 二、保肝治疗 术前肝功能状况是TACE治疗基础和决定TACE疗效的关键因素。术前应高度重视血清总胆红素、血清白蛋白水平、ALT、AST、血清前白蛋白和胆碱酯酶等关键指标。对肝功能储备不佳（Child B级）患者应给予保肝、白蛋白等治疗。保肝药物以抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜等为主[44,48]。 三、血压控制 对肝癌合并高血压患者，术前需充分了解患者高血压治疗情况，使用降压药物将血压控制到相对正常范围内，以减少TACE术中、术后并发症发生。 四、血糖控制 对合并糖尿病的肝癌患者TACE术前需加强空腹血糖/餐后血糖测定，采用饮食控制、口服降糖药或胰岛素治疗将血糖控制在合理范围，并嘱患者和家属协助加强自我管理。对口服降糖药不佳的患者应及时调整为胰岛素治疗。推荐将糖尿病患者血糖控制在空腹血糖<7.8mmol/L，随机血糖<10.0mmol/L，同时应注意防止低血糖发生[49]。 五、术后常规处理： 介入术后常规给予患者保肝、支持、止吐、镇痛等对症治疗3~5d；静脉应用制酸药3d；对于介入治疗后肿瘤坏死所致发热，必要时可用解热药物退热[6,42,50,51]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。
第四章 TACE手术操作第一节 医师资质TACE属于三级介入手术，术中主刀医师必须是具有主治医师以上职称资质的专业人员。 第二节 心电监护与消毒常规心电监护；穿刺点周围皮肤消毒，铺巾，通常采用0.5%的利多卡因做局部浸润麻醉。 第三节 动脉穿刺入路的选择与实施常规采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉入路，经桡动脉的介入操作是目前介入手术入路的另一种选择，建议选择左侧桡动脉[52]（证据质量：Ⅱ-2，推荐级别：C）。 第四节 术中动脉造影的意义（1）腹主动脉造影（对比剂注射剂量为30～40ml，速度为10～20ml/s）：评估腹腔动脉及其分支的起源、迂曲、狭窄和闭塞情况。 （2）选择性腹腔干动脉造影：利于评估正常或变异的肝脏动脉血供（如，取代性左肝动脉）。 （3）选择性肠系膜上动脉、脾动脉造影：利于评估任何供应肝脏的变异血管（辅助性或者取代性右肝动脉），并可以在造影晚期评价门静脉的通畅性。 （4）选择性左肝动脉造影及右肝动脉造影：评估各个肝段的供血动脉，并评估侧枝血供，如肝镰状动脉，胃右动脉或副胃动脉等。 （5）对于先前用介入手术治疗过的包膜下肿瘤，或者介入治疗后仍有动脉期强化的肿瘤病灶，应该根据术前CT扫描结果评估可能存在的肝外侧枝供血情况[53,54,55]，这也避免了手术过程中无效插管和造影剂的过量使用。不同肝段肝外侧枝动脉供血的来源血管见下表[24]。
不同肝段肝外侧枝供血的来源
第五节 术中CBCT的使用条件允许下，推荐使用通过旋转平板探测器系统（cone beam CT，CBCT）或联合MDCT血管造影系统（DSA-CT）获得的3D血管造影。CBCT成像的优点是可以利用工作站上的导航软件分析重建图像，获得更准确的病灶识别及血供来源的信息[56]。有研究表明，CBCT在81%的TACE病例中提供了有用的信息[57]，对于60％的手术提供了比DSA更多的信息，并影响了19％病例的手术方式的制定[58]。CBCT成像与MDCT在评估TACE后HCC中碘油沉积的准确性相当[59]。如果碘油在病灶的沉积不完整， CBCT在超选择性TACE治疗HCC中提高了病灶的检出度并确保肿瘤完全栓塞的效果[60~62]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。 第六节 化疗药物的选择常用化疗药物是多柔比星（或表柔比星）、 丝裂霉素C、顺铂，以及注射用三氧化二砷、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、雷替曲塞、羟基喜树硷（HCPT）等。常用化疗药物每次中位剂量：多柔比星（20~100 mg），表柔比星（40～100mg），顺铂（10～120mg）[24]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。应根据患者的体表面积计算化疗药用，并根据患者既往的用药情况和是否联合应用等酌情减量。单纯经动脉灌注化疗时，每种药物一般需要生理盐水或5%的葡萄糖液150~250ml稀释，缓慢注入靶动脉，注射药物时间应≧20min[42]。 第七节 栓塞剂的选择（1）碘化油：可较长时间选择性滞留在肿瘤内。使用前与化疗药物混合，可作为化疗药物的载体，使化疗药在肿瘤内缓慢释放，从而延长了化疗药的作用时间。由于碘油可选择性地滞留在肿瘤内，所以碘油充填肿瘤后能反映肿瘤的大小和形态变化，并能发现一般影像检查难以发现的小病灶，准确地判断肿瘤的分布范围，为治疗方案的选择提供可靠的依据。碘化油加或不加化疗药是否影响肝癌的治疗效果尚缺乏确切的证据[31,33,63,64]，在cTACE操作中常选择2~3种化疗药物与碘油进行混合使用（证据质量：Ⅰ，推荐级别：A）。 （2）颗粒性栓塞剂：在药物/碘化油乳剂注射后通常使用的颗粒栓塞剂主要包括明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒和标准粒径微球。碘油栓塞后加用颗粒栓塞剂，可以明显提高肝癌患者的总体生存率（OS）[65]。有报道颗粒栓塞剂可以将主要病灶的坏死率从13%提高到83%，把卫星病灶的坏死率从6%提高到53%[66]。胶海绵颗粒是最常用的颗粒栓塞剂，可以在1~2周内完全再通[67]，也就可以让下一次的TACE通过同一肿瘤供血动脉再次实施。在使用标准粒径微球做补充栓塞时，建议选择直径大于100um的微球[68]（证据质量：Ⅰ，推荐级别：A）。 第八节 碘化油乳剂的制备有两种碘化油乳剂的制备形式：水包油和油包水。油包水（碘化油油滴包含水溶性的药物）比水包油（水溶性的药物包含碘油油滴）更容易在肿瘤内部致密沉积[69]，为了得到良好的油包水乳剂，碘油与水溶液的体积比通常为2:1。使用非离子型造影剂溶解药物制备阿霉素水溶液，可增加药物溶解度，从而提高药物/碘化油乳剂的稳定性[70]。 碘化油乳剂的制备中推荐采用两个注射器与三通相连的方式进行混合；载药注射器的溶剂应首先推入含有碘化油的注射器，使大滴药物包绕于碘化油内，形成良好的油包水乳剂[71]。通过三通阀快速混合的力量降低乳剂油滴的大小，至少20次的混合可以得到cTACE栓塞所需要的70~100um的乳剂[69]。碘化油乳剂必须在术中临时配置，制备后立即使用。可注射碘油的体积与肿瘤的体积有直接关系，对于血供丰富的肿瘤结节，碘化油的用量可以达到肿瘤直径的2~3倍（2~3ml/cm直径），对于乏血供的肿瘤可以用到1ml/cm直径[24]。建议每例肝癌患者单次使用不超过15~20毫升的碘化油（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。过量使用可以引起威胁生命严重不良事件，包括肝衰竭和因肝动静脉瘘引起的碘化油性肺病[72]。对于体积较大的肿瘤，可以在碘化油栓塞的基础上加用颗粒栓塞剂。 第九节 TACE的技术要求cTACE治疗节段性或亚段性治疗优于肝叶水平栓塞治疗[73,35]。对全肝的一次性治疗会造成肝功能恶化[74]。为了尽量减少对病灶周围非肿瘤性肝脏的损伤，建议通过选择性和超选择性插管到肝段或肝叶HCC病变的供血动脉来施行cTACE。微导管的应用可以避免动脉血管痉挛，并确保注射栓塞物质时存在向病灶的顺行血流（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A） 如果先前的治疗已经造成了肝动脉的永久闭塞，必须寻找并治疗所有肿瘤的侧枝血管以保证临床疗效[25]。如果侧枝侧支动脉与皮肤血管有交通，则需要用金属弹簧圈栓塞保护，降低造成皮肤缺血性溃疡的风险[75]。TACE治疗应尽量避免栓塞胆囊动脉。栓塞胆囊动脉的主要风险是疼痛，这可能会延长住院时间，但不会导致胆囊本身的严重损害[76]。 肝癌合并肝动脉门静脉瘘或者肝动脉肝静脉瘘的患者治疗效果较差[77]。因此，如果在造影中发现存在上述分流，必须在TACE之前进行瘘口的封堵（证据质量：Ⅱ-2，推荐级别：A）。 第十节 TACE的终点cTACE治疗可以通过透视和控制碘化油乳剂在病灶内的沉积直至肿瘤血管床饱和。碘化油乳剂造成病灶周围的小周边门脉分支的碘化油淤滞是预后良好的一种表现，可以降低病灶的局部复发率[78]，并可以引起病灶周围部分正常肝组织及卫星结节的完全坏死，形成类似于射频消融的安全边界[79]。 观察到碘化油乳剂注射引起血流减慢后，需注入少量颗粒栓塞剂（1~2ml微球或明胶海绵悬浮液）达到栓塞终点。在进行肝段或者亚段水平超选择栓塞时，在碘油乳剂注射完成后进行明胶海绵栓塞至栓塞物质完全停滞至导管尖端；在进行选择性较低的肝叶水平化疗栓塞治疗时，栓塞终点是供血动脉呈“干树枝”状，在栓塞更细小的肿瘤供血动脉的同时保留肝段或者肝叶动脉的通畅性，以利于再次栓塞治疗。建议在明胶海绵栓塞后至少5分钟再次验证，以确保栓塞效果[35]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。 如果条件允许，栓塞终点的描述应该包括横断位成像（CBCT或DSA-CT），观察肿瘤内碘油的沉积范围和程度，及是否存在未栓塞的肿瘤部分[25]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。 第十一节 球囊闭塞TACE（balloon-occluded TACE）有报道使用微球囊导管通过选择性闭塞动脉后行TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）[80]获得更好的碘油沉积，同时防止近端栓塞材料回流[81]，对于部分肿瘤病灶在球囊闭塞肝段动脉或亚段动脉后行增强CT可见正常肝组织血流量更大[82] 。 第十二节 拔除导管和导管鞘TACE术后拔除导管和导管鞘，压迫穿刺部位止血，包扎伤口。拔管前注意患者血压的变化和纠正。患者仰卧，穿刺侧下肢伸直、制动6～12h。若采用缝合器或其他止血器成果止血后，右下肢制动时间缩短至2h[42]。
第五章 TACE相关并发症及其处理第一节 TACE术后综合征化疗栓塞后综合征是TACE术后最为常见的并发症，50%以上的患者于TACE术后出现，表现为：发热、恶心、呕吐、肝区闷痛、腹胀、厌食等症状，发热、疼痛的原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。绝大多数的化疗栓塞后综合征可自行缓解，必要时可给予支持疗法、止吐、吸氧、镇痛、禁食、静脉水化等处理。镇痛可按照癌症疼痛三阶梯止痛疗法[6,42,50,51]（证据质量：III，推荐级别：B）。 第十三节 术中过敏主要指对比剂及化疗药物引起的急性过敏反应，症状较轻者表现为术中恶心、呕吐、荨麻疹等，较重的过敏表现为低血压、支气管痉挛、喉头水肿等，可危及生命。可术前给予止吐药、地塞米松静脉滴注预防。术中出现急性重度过敏反应，予面罩吸氧，肾上腺素（1:1000）0.1~0.3mg肌注，支气管痉挛者予β2受体激动剂气雾剂吸入[83]或地塞米松10mg静脉推注（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。
第十四节 术中出血常因血管粥样硬化严重及操作不当引起动脉夹层或破裂出血，予覆膜支架覆盖损伤段血管或对于肝内分支动脉采用医用胶或弹簧圈栓塞止血[84]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第十五节 术中胆心反射这是由于化疗栓塞导致患者肝区缺氧、疼痛,刺激胆道血管丛的迷走神经所引起的一种严重不良反应,患者表现为严重胸闷、心率减慢、心律不齐、血压下降，严重者可导致死亡。术前可给予阿托品或山莨宕碱预防，如术中患者出现迷走神经反射症状，可给予吸氧、静脉推注阿托品、用多巴胺升血压等措施治疗[42]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第十六节 肝脓肿、胆汁瘤术后患者出现肝脓肿，应给予抗生素，或经皮穿刺引流；对于胆汁瘤可经皮穿刺引流[42,85]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。对于高危患者（如有胆道手术史）应预防性使用抗生素。 第十七节 上消化道出血为应激性溃疡出血或门静脉高压性出血，前者给予止血药及制酸药；后者除给予止血药及制酸药外，还需使用降低门脉压力的药物（如醋酸奥曲肽）。若大量出血，需用三腔管压迫止血，或急诊内镜下注射硬化剂和（或）结扎曲张静脉团。仍不能止血时，可急诊给予经皮穿刺，行肝胃冠状静脉及胃底静脉栓塞术，或急诊行经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS) [42]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第十八节 肝功能衰竭表现为血清胆红素及丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)等指标异常升高。这种情况应在原有保肝药物的基础上，调整和加强用药[42]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第十九节 肾功能衰竭见于有肾脏疾病、肾脏手术史、高血压、糖尿病、痛风病史者。可能与对比剂及化疗药物应用有关[42,83]。术前应充分询问病史，根据病人病情调整用药，CT、MR能显示清楚的应尽可能避免重复造影。术前应充分水化。必要时需血液透析[42,83]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第二十节 骨髓抑制表现为为化疗药物所致的白细胞、血小板或全血细胞减少。可用口服与针剂升白细胞和血小板药物，必要时给予输全血[42]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 第二十一节 异位栓塞与操作不当有关，也与肝癌所致潜在动静脉瘘有关。预防方法：（1）控制TACE术中的碘油用量，一次碘油用量不超过20 ml[86]。（2）对于肝动~静脉瘘者，尽量少用或不用碘油直接栓塞。（3）对于巨大、血管丰富的肿瘤，栓塞后加用明胶海绵条栓塞肝动脉主干，避免血流冲刷使碘油漂移。（4）对于高风险患者，用栓塞微球等固体栓塞剂替代碘油。（5）有先心病如房缺、室缺等使用碘油要慎重，一旦怀疑碘油异位脑栓塞发生，应及时对症处理[86]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。
第六章 TACE治疗随访和疗效评价第一节 TACE治疗随访TACE治疗应当是按需治疗，推荐介入治疗间隔时间为患者从介入术后恢复算起至少3周以上，根据治疗的耐受性、疗效和需要进行后续的治疗。建议首次TACE术后3~6周时行CT和/或MR、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查。影像学检查推荐采用MRI或CT平扫加增强以更好评价肿瘤坏死、残存以及新的肝内外病灶（证据质量：Ⅰ，推荐级别：A）。若影像结果显示肝脏的病灶碘油沉积浓密或肿瘤组织坏死且病灶无增大和无新发病灶，暂时可不继续行TACE治疗，反之则需要进行后续的TACE治疗。原则上TACE治疗的一个周期应当包含两次TACE，第二次TACE可以继续攻击相同的靶灶（即使第一次TACE治疗后的影像资料没有明显的反应），研究显示44%~65%的患者第一次TACE无效但第二次TACE后病灶得到有效控制[35]。 两次TACE后出现无法治疗的进展时（两次栓塞后在治疗区域没有任何治疗反应，或者栓塞剂不能进入肿瘤的主要供血动脉）应当及时终止TACE。出现以下表现应视为TACE抵抗：①肝内病灶连续2次或2 次以上经超选择 TACE（包括更改化疗药物及重新分析血管）治疗后 1～3 个月内，CT/MRI复查提示原病灶PD或有新发病灶；②术后甲胎蛋白（AFP）持续升高（术后可能有一过性下降）；③出现血管侵犯；④出现肝外转移[87]。出现TACE抵抗后应当及时调整治疗方案，采取TACE综合治疗方案，如联合微波消融、靶向药物或免疫治疗。出现新的进展时应及时予以追加TACE治疗，以前治疗的病灶出现进展或者没有治疗的其它肝区出现新的病灶均提示需要追加治疗[35]。总的原则是在控制肿瘤和患者带瘤生存的情况下，尽可能减少介入治疗次数和延长介入手术间隔。 介入手术间隔期间的综合治疗：在介入治疗的间隔期患者可以依据复查的肝肾功能和血常规等指标选择免疫治疗与分子靶向治疗。 第二节 TACE治疗的评价与意义TACE治疗的疗效评价分为短期疗效和长期疗效，短期疗效的评价指标为手术至疾病进展时间（time to progress, TTP），长期疗效的评价指标为患者总生存时间 (overall survive, OS)。根据实体瘤治疗疗效评价标准的修订标准（mRECIST）评估肝癌疗效，完全缓解（complete response，CR）：CT或MRI显示所有目标病灶内动脉期的无增强显影；部分缓解（patial response，PR）：目标病灶（动脉期增强影）的直径总和减少30%；进展（progressive disease , PD） ：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加20%或出现新病灶；稳定(stable disease, SD：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小未达PR或增加未达到PD[88]。研究表明：经TACE治疗后达到mRECIST评价有反应（CR+PR）的不可切除肝癌患者的总体生存时间明显优于没有反应的患者（SD+PD）；选择2个最大的病灶作为靶病灶是判断mRECISIT影像学应答的最佳的方法。
第七章 基于TACE的综合治疗第一节 肝癌合并门静脉癌栓的治疗肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）的出现标志着肿瘤已属晚期，在我国依据癌栓侵犯门静脉的具体范围分别为I 型、Ⅱ型、Ⅲ型和IV 型，上述分型分别指：癌栓累及门静脉中的二级且包括以上分支；累及门静脉中的一级分支；累及门静脉主干；累及肠系膜上静脉[89,90]。手术切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型病人的首选并有可能获得根治机会的方法，切除原发灶及癌栓同时还可降低门静脉压力，在一定程度上可改善病人的肝功能和生活质量[91]。PVTT Ⅲ型病人可根据癌栓情况选择手术、TACE 或放疗加TACE 降期后行手术切除[92]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。 （1）对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞，但已形成向肝性侧支循环，尤其是当癌灶只局限于肝段时，可视为TACE相对适应证,行肝脏节段性的TACE治疗是安全的，对PVTT也有一定疗效，可提高患者生存率[91-95] (证据质量：I，推荐级别：A)。栓塞剂直径越小，对PVTT治疗效果越好、病人副反应越小，术中超选可提高疗效并减少肝脏损伤[92]。在TACE治疗后留置导管或化疗泵，联合肝动脉持续灌注化疗，或联合分子靶向药物治疗，可以提高肝癌及PVTT的疗效[94,95]；Y-90微球放疗栓塞也有潜在的价值[96]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：B）。 （2）无水酒精注射、射频消融、微波消融、激光消融等局部消融治疗是PVTT的治疗选择之一，推荐局部消融治疗与TACE进行联合[97-99]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。 （3）经皮穿刺肝门静脉途径置放门静脉支架，降低门静脉压力，改善肝功能[100]（证据质量：Ⅱ-3，推荐级别：B）。 （4）TACE治疗可联合对门静脉癌栓给予三维调强适形放疗或r刀治疗,或于门静脉内置入粒子条内放射或粒子支架治疗[101-108]（证据质量：Ⅱ-2，推荐级别：B）。
第二节 肝癌合并肝动脉-门静脉/肝静脉分流的治疗肝硬化、肿瘤巨大多发、门静脉癌栓是HCC合并肝动脉门静脉分流（瘘）发生的危险因素。瘘的存在可加重门静脉高压、促进肿瘤肝内播散，根据术中造影时肝动脉~门静脉显影的速度，可分为快速型（显影时间2s之内）；中速型（显影时间2~3s）；慢速型（显影时间3s以上）肝动脉-门静脉瘘。对肝动脉~门静脉分流栓塞治疗的目的是控制肿瘤生长转移，缓解门静脉高压[109-111]。对于快速型和中速型不宜采用碘油化疗乳剂栓塞，推荐选用直径较大的颗粒（500~700um以上颗粒如：明胶海绵、弹簧圈、无水乙醇、PVA、NBCA胶等）栓塞瘘口，中慢速型推荐300~500um颗粒超选择插管后再行栓塞治疗（证据质量：Ⅱ-3，推荐级别：B）。 肝癌合并肝动脉-肝静脉分流多数合并肝静脉瘤栓，TACE的目的是治疗可能生长至下腔或心房内的瘤栓，减少肺转移及致死性肺动脉栓塞发生[112]。使用碘油化疗乳剂栓塞会增加碘油肺栓塞的发生率，推荐根据血流速度选择合适大小颗粒栓塞剂或弹簧圈进行治疗（证据质量：Ⅱ-3，推荐级别：B）。
第三节 肝癌合并下腔静脉癌栓/梗阻的治疗肝癌合并下腔静脉癌栓的发生率达0.7%~10.0%，多是由于肿瘤较大或进展直接侵犯、压迫所致。癌栓可来自副肝静脉或肝静脉，可造成布加综合征，脱落的癌栓可引起致死性肺动脉栓塞[113,114]。若患者无临床症状，下腔静脉狭窄程度<50%，对肝内肿瘤按常规TACE治疗；若下腔静脉狭窄>50%，并伴有大量腹水、腹壁静脉扩张等下腔静脉梗阻表现时，应先置放金属内支架以开通下腔静脉并压迫癌栓以防脱落。针对局限性下腔静脉癌栓，可考虑联合放疗[115]或碘-125粒子条治疗[116]（证据质量：Ⅱ-3，推荐级别：B）。
第四节 肝癌破裂出血的治疗肝肿瘤破裂出血属紧急情况，在输液扩容、止血、维持血压等生命体征的内科治疗基础上，手术切除与肝动脉介入栓塞化疗对于HCC破裂出血均有较好的效果，手术切除治疗远期效果优于TACE治疗[117]，但是手术切除治疗的需要受到多种因素的影响，应根据患者情况，积极地进行术前选择性肝动脉造影和栓塞治疗[118]（证据质量：Ⅱ-2，推荐级别：B）。
第五节 肝癌术后预防性TACE治疗肝癌术后预防性TACE治疗可及时发现外科手术微残存病灶、术后复发病灶，显著延长HCC术后1~2年复发时间，尤其对存在外科术后高危复发因素（术前肝癌破裂、肿瘤大于5cm、病理微血管侵犯、脉管瘤栓、切缘阳性、组织分化差等）的患者，应该推荐术后预防性TACE治疗[119~123]。推荐肝癌切除术后1月左右行首次肝动脉造影，若未发现复发灶，先行灌注化疗，再酌情注入2~5ml碘油栓塞，4周后行碘油CT检查，以期达到早期发现和治疗小的复发灶作用。若无复发灶，则推荐分别间隔6~8周行第2次肝动脉预防性灌注化疗[123~125]（证据质量：Ⅱ-1，推荐级别：A）。
第六节 TACE联合局部消融治疗局部消融治疗，是通过影像引导对肿瘤定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的治疗手段，具有创伤小、疗效确切的特点。主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融（cryosurgery ablation，CSA）、高功率超声聚焦消融（high power focused ultrasound ablation，HIFU）以及无水乙醇注射治疗（percutaneous ethanol injection，PEI）等。超声、CT、DSA的内CT、磁共振等均可作为实施消融治疗的影像引导方式[126,127]。 TACE联合消融多用于不能手术切除的直径 3~7cm 的单发肿瘤或多发肿瘤[14,128] （证据质量：I，推荐级别：A），效果优于单纯的TACE或消融治疗。且经TACE治疗后的肝内病灶，更易在消融时显示。若用于单个肿瘤直径≦5cm；或肿瘤结节不超过 3 个、最大肿瘤直径≦3cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移[129~131] （证据质量：I，推荐级别：A），肝功能分级为 Child-Pugh A 或 B 级的肝癌病人，可获得根治性的治疗效果。 一、常见消融手段包括： （1）RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其操作方便，疗效确切，耗时短。对于病灶直径≦3cm的肝癌患者，RFA 的无瘤生存率略逊于手术切除[129, 132]（证据质量：I，推荐级别：A）。 （2）MWA：MWA消融效率高，可避免 RFA 的“热沉效应”。研究显示MWA与RFA之间无论是在局部疗效和并发症方面，还是生存率方面都无统计学差异[133]（证据质量：I，推荐级别：A），具体消融方式的选择可根据患者状况、肿瘤的大小、位置选择[134]（证据质量：Ⅲ，推荐级别：B）。 （3）CSA：与RFA和其它热消融技术相比，冷冻消融的特点是通过对肿瘤组织局部进行低温和复温的反复循环从而破坏和杀灭肿瘤。与RFA相比，病灶直径≦3cm的肝癌患者，CSA的5年生存率、安全性及有效性无统计学差异。而直径> 3cm的病灶，CSA局部肿瘤进展率则显著低于RFA [135] （证据质量：I，推荐强度：A）。 （4）PEI：更适用于直径≦3cm的病灶，局部复发率高于RFA[136]，但 PEI 对直径≦2cm 的病灶消融效果确切，远期疗效类似RFA[137,138]。因其不易造成相邻组织的损伤，特别适用于贴近肝门、胆囊、胃肠道的病灶（证据质量：I，推荐强度：A）。 二、基本技术要点： （1）①序贯消融：先行 TACE 治疗，术后 1～4 周内加用射频或微波消融。②同步消融：在 TACE 治疗时，同时给予射频或微波消融，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤[139]（证据质量：Ⅱ，推荐级别：A）。 （2）操作医师必须注意肿瘤与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径及消融范围，在保证安全的前提下，达到足够的安全范围。 （3）根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导技术（超声或 CT）和消融手段（RFA、MWA 或 PEI）。 （4）消融范围应力求包括 5mm 的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。 三、消融术后评估和随访： 常规在消融后一般1个月左右，复查肝脏动态增强 CT 或 MRI，或者超声造影，以评价消融效果。
第七节 TACE联合粒子与放射治疗一、外放射治疗 外放射治疗常用于大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）或伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌，多属于姑息性放疗，部分患者通过治疗可使肿瘤降期，重新获得手术切除机会[140-142] （证据质量：Ⅲ，推荐强度：B）。常用的放疗技术有：调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、三维适形放疗(3D conformal radiotherapy，CRT)、立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）及图像引导放疗（image-guided radiation therapy，IGRT）。 二、内放射治疗 选择性内放射治疗（selective internal radiotherapy，SIRT）是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括 Y-90微球[143]、I-131单克隆抗体[144]、放射性碘化油[145]、I-125粒子植入[146]等，放射性粒子可持续产生低能 X 射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受侵犯的门静脉、下腔静脉或胆道内植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入[147,148]、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管癌栓。 我国在肝癌I-125粒子植入，特别是在粒子支架的研发及应用上取得了重要的研究成果，特别是在门静脉癌栓、下腔静脉癌栓患者的治疗中取得了显著疗效[108,116,149~152]。
第八节 TACE联合分子靶向药物治疗一、索拉非尼（sorafenib）：是一种口服多激酶抑制剂，为目前唯一获得大部分国际指南推荐晚期肝癌的一线分子靶向药物。两项大型国际多中心 III 期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益[17]（证据质量：I，推荐级别：A）。常规推荐用法为400mgpo Bid，需注意对肝功能监测。腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等是最常见的副反应（证据质量：I，推荐级别：A），多在治疗开始后的 2-6 周内发生，肝功能Child A、B级的患者优先考虑(证据质量：I，推荐级别：A)。而相对于肝功能 Child B 级，ChildA 级的病人生存获益更明显[153]。大量研究及荟萃分析表明，TACE联合索拉非尼治疗是安全的，TACE联合索拉非尼可延缓肿瘤进程[154]（证据质量：I，推荐级别：A），但无显著优势。对早、中期患者中，TACE联合索拉非尼可改善总体生存率[155]（证据质量：I，推荐级别：A）。近期，日本TACTICS研究发现与单纯TACE相比，TACE联合索拉非尼能明显延长患者的无进展生存时间（PFS）[156]。此外，通过手足皮肤反应应答，联合影像学应答对判断TACE联合索拉非尼治疗疗效比单一评价系统更据有优势（证据质量：I，推荐级别：A）。
二、瑞戈非尼（regorafenib）：也是一种口服多激酶抑制剂，可阻断参与血管生成、癌基因和肿瘤微环境的蛋白激酶的活性[157]。在一项III期RESORCE实验中，对使用索拉非尼后肿块进展或耐受的患者使用瑞戈非尼（口服160 mg/天，服药3周/停药1周），与安慰剂组比较，患者生存期有获益[19]。FDA和EMA推荐瑞戈非尼作为索拉非尼耐受、进展，且肝功能Child-Pugh A级、状态良好患者的二线治疗方案（证据质量：I，推荐级别：A）。
三、仑伐替尼（lenvatinib）：是一种口服的靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）的多激酶抑制剂[158]，推荐在HCC的一线治疗中使用，适用于肝功能良好（Child-Pugh A级）、状态良好、晚期肿瘤、但无门静脉主干侵犯的BCLC-C期患者或肿瘤进展、不适合进行局部治疗的患者（证据质量：I，推荐级别：A）。
四、阿帕替尼（apatinib）：是一种新型国产口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)，从而通过抑制肿瘤血管生成控制肿瘤生长[159,160]。部分研究显示出阿帕替尼在中晚期HCC的治疗中效果令人鼓舞[161-163]，但仍有待于更深入的研究。
第九节 TACE联合中医药治疗以槐耳颗粒为代表的中药制剂如肝复乐、、康莱特、榄香烯等能够部分缓解肝癌症状，提高抵抗力，减轻放化疗不适，改善生活质量[164-169]（证据质量：Ⅳ，推荐级别：B）。
第八章 影响TACE疗效的因素根据多项研究、荟萃分析 [6,34,35,170~173]:（1）HbeAg状态、肝硬化程度、肝功能状态（Child评分）。（2）血清AFP水平。（3）肿瘤的容积和负荷量。（4）肿瘤包膜是否完整。（5）门静脉有无癌栓。（6）肿瘤血供情况。（7）微血管内瘤栓。（8）肿瘤的病理学分型。（9）肿瘤临床分期。（10）患者ECOG状态。（11）是否TACE联合消融、放疗、肝动脉化疗、分子靶向药物等综合治疗[97,139,174,175]等，是影响HCC患者TACE预后的独立危险因素，对临床判断预后及治疗方案的选择均有一定的指导意义。
第九章 TACE治疗新进展第一节 载药微球药物性洗脱微球（drug-eluting beads，DEB）又称载药微球，是一种新型栓塞剂，可携带化疗药物，具有缓释抗肿瘤药物的能力，目前在TACE治疗肝癌的应用中备受关注。国外上市的载药微球主要有Tandem/Oncozene（美国Boston Scientific公司）、DC/LC Bead（英国Biocompatibles 公司）、HepaSphere（美国Merit医疗系统公司），国内载药微球有CalliSphere（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技公司）。规格主要有40~100、100~300、300~500、500~700、700~900、900~1200μm等[176]，可负载阿霉素、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等正电荷化疗药物，载药量为5-45mg/ml微球。关于DEB-TACE的临床疗效是否优于C-TACE，目前研究结论不尽一致[177~191]，但D-TACE 具有持续稳定释放药物的优势，可使局部达到较高血药浓度，其适应证与C-TACE 相似。D-TACE对中期、Child-Pugh B 级、体能活动状况1 级、有两叶病变、复发性疾病较C-TACE疗效佳[178,192]。微球大小的选择应根据肿瘤的大小，血供和分布，尽可能充分栓塞远端滋养动脉，同时注意保留肿瘤近端供血分支，减少对正常肝组织损害的风险[193]（证据级别Ⅱ，推荐级别A）。
第二节 钇-90放射微球钇-90（Y-90）[194]微球是选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy-SIRT）也被称为放射性栓塞的一种栓塞材料，即使用Y-90微球行肝动脉栓塞。因肿瘤的血流虹吸效应，超选择动脉插管并注入放射性物质，可使放射性物质高选择的沉积于肿瘤内，并持续释放高能、低穿透性射线作用于肿瘤。Y-90微球是目前最流行的内放射微球。使用Y-90微球栓塞可根据肿瘤的大小、位置进行小叶、肝段、扇形栓塞。因为Y-90微球精细栓塞对正常肝组织影响小，故对已形成门静脉血栓或癌栓的患者也可安全使用此技术[29]，但对慢性肝病患者，不建议一次性行全肝治疗。
第三节 TACE联合免疫治疗免疫治疗在HCC目前的治疗中备受关注。单克隆抗体（mAb）如利卡汀与TACE联合治疗，有望提高晚期HCC患者或外科切除术后复发患者的总体生存率[195-198]。其他肝癌免疫治疗主要还包括免疫调节剂（干扰素-α、胸腺肽α-1等）[199,200]免疫靶点阻断剂（CTLA-4 阻断剂、PD-1/PD-L1 阻断剂等）、肿瘤疫苗（树突细胞疫苗等）、细胞免疫治疗（细胞因子诱导的杀伤细胞，即 CIK）[201]。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚缺乏大规模的临床研究加以验证。对于免疫治疗后的肿瘤评价，可参照irRC (immune-related response criteria)标准[202, 203]。 参考文献 （略）
|
|
|
