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摘要：雄激素完全阻断？看似简单，实际太难。 上次我们讲了雄激素是前列腺癌生长必须的养料，似乎让我们看到了治愈前列腺癌的曙光，但是真的是这样么？ 手术，直接拆掉生产雄激素的车间  睾丸是雄性激素产生的主要部位，手术切除睾丸可以有效地降低血清中游离睾酮的水平，从而抑制肿瘤的生长。前列腺癌患者在双侧睾丸切除后，血清中雄激素可以很快地降低到很低的水平，从而迅速缓解前列腺癌患者的临床症状。
其实这种方式就如同把雄激素工厂的车间直接拆掉，雄激素的产量自然会降低很多。
但是手术切除睾丸毕竟是一种不可逆的治疗方式，一方面很多前列腺癌患者都为老年患者，要考虑受睾丸切除手术本身的风险，另一方面还要考虑睾丸切除术给男性患者带来的心理负担。那么除了手术之外，有没有更好的办法降低血清雄激素水平呢？ 2 不拆车间，有没有更好的方法减少雄激素？——传统内分泌治疗药物的发展史  1971年，美国迈阿密大学的安德鲁·沙利教授首次从下丘脑中提取到了“促性腺激素释放激素（GnRH）”，并且阐述了该激素调控“卵泡生成素（FSH）和” 黄体生成素（LH）”的作用。 也就是说人们发现了雄激素工厂中的厂长是通过怎样的指令来让工人生产出雄激素的。正因为这一重大的发现，安德鲁·沙利教授获得了1977年的诺贝尔生理学和医学奖。  （安德鲁·沙利，美国内分泌学家，1926~） 在前面的理论基础上，人们研究出“促黄体激素释放激素（LHRH）受体激动剂”和“促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂”。这些药物使厂长的指令传达受阻或不能下达指令，导致生产雄激素的工人不能接收到生产的指令，雄激素的生成自然就减少了。这些药物可以有效降低血清内雄激素水平，常用药物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。
医学上，将所有抑制雄激素分泌的治疗称为“去势治疗”。包括上面说到的手术、以及促黄体激素释放激素（LHRH）受体激动剂/促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂等。  后来人们又研究出阻止雄激素与雄激素受体结合的相关药物，这类药物通过阻止雄激素与前列腺癌细胞接触，使前列腺癌细胞增长受阻。也就是说此类药物的主要作用是防止雄激素工厂生产出的零件被前列腺癌使用。常用的药物包括比卡鲁胺、氟他胺等。 3 前列腺癌：降低雄激素水平？我依然可以长！  虽然传统的内分泌治疗可以有效降低体内雄激素的水平，但是随着药物的应用，人们发现这些药物使用一段时间后药效慢慢不好了甚至不再有效了，这是为什么呢？
经过研究发现，虽然去除了睾丸所产生的雄激素，但之后癌细胞会变得更敏感，可以利用肾上腺甚至肿瘤自己所产生极低水平的雄激素来生长。
到达这个阶段的前列腺癌被称之为“去势抵抗性前列腺癌（CRPC）”，此时会有84%的CRPC患者发生肿瘤转移，称为“转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）”。一般来说，大部分患者在采用去势治疗一年半左右都会发展成mCRPC的患者。
在这个阶段的前列腺癌患者生存期很短，其自然病程的中位生存期仅为1年左右。这个时候该怎么办？ 4 新型内分泌药物诞生记 （1）全源阻断，从源头上防止雄激素生成
在后来的研究中，人们发现雄激素在合成时需要一种关键酶“CYP17”，这种酶不论是睾丸、肾上腺素、还是肿瘤生成雄激素的过程中都会需要。如果能够抑制这种关键酶，雄激素就无法在体内产生了。  阿比特龙就是一种可以抑制CYP17表达的药物，从而实现全源阻断体内雄激素的产生。让体内雄激素在去势治疗的基础上进一步下降，使血清中雄激素下降到不可检测的水平。
其实CYP17相当于是雄激素工厂生产雄激素必须的一种原材料，这种原材料不论是睾丸、肾上腺、还是肿瘤本身的雄激素工厂都是必须的。如果缺少这种原材料，雄激素工厂就无法生产雄激素。阿比特龙就相当于让雄激素工厂无法利用CPY17这种原材料，达到降低体内雄激素水平的目的。
这样，前列腺癌可利用的雄激素基本上就没有了，即使是去势抵抗性前列腺癌，生长也会缓慢很多。
（2）超级抗雄，多重机制阻止雄激素和前列腺癌细胞作用！
除了发现了可以全源阻断雄激素产生的药物阿比特龙外，近年来人们也发现了比传统抗雄药更优秀的“超级抗雄药”：恩杂鲁胺（中国暂未上市）。
恩杂鲁胺可以作用在雄激素和癌细胞作用传导通路上的多个靶点，它比传统抗雄药物比卡鲁胺的作用要强很多倍，可以更好的防止雄激素与癌细胞作用，从而抑制前列腺癌细胞的生长。 5 展望未来  前列腺癌的内分泌治疗方式从出现至今已经临床应用了半个多世纪，并且有两次诺贝尔奖颁发给了在该领域有跨越性进展的科学家。
以后，随着医疗向着更精准化、人性化、差异化的目标发展，我们相信，内分泌治疗在未来会给前列腺癌患者带来更多的福音！ 参考文献： Tombal B. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x251-8 Löffeler S, et al. Scand J Urol. 2015:1-6. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 152-160. 阿比特龙说明书 叶定伟，朱耀. 前列腺癌内分泌治疗的几个热点问题. 临床外科杂志.2006, 2: 86-87. 赵欣，马建辉，《前列腺癌内分泌治疗的历史与现状》，癌症进展，2009 , 7 (3) :278-285 《前列腺癌贺大林2016观点》，主编，贺大林，科学技术文献出版社，2017年出版 《前列腺癌患者教育手册》，主编，徐涛，北京大学医学出版社，2017年出版 |
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