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弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation，简称DIC)是毒蛇咬伤 常见的一种合并症，发生率高达24. 3%。毒蛇咬伤引起的DIC主要是急性DIC。目前已知 我国的五步蛇、蝰蛇、眼镜王蛇、眼镜蛇、蝮蛇、竹叶青、烙铁头等毒蛇咬伤可引起DIC，其 中以五步蛇、蝰蛇咬伤的D1C发生率最高，分别为该种蛇伤的81. 08%和63. 65%。近年 研究表明，蝰蛇咬伤的DIC与传统的DIC不同，被认为是一种特殊类型的DIC;五步蛇咬伤引起的DIC大多数属类DIC。 一、发病机制 蛇伤DIC的发病机制主要是凝血机制的紊乱。毒蛇咬伤后血管内促凝物质的出现使 血液凝血系统被激活，血管内弥散性微血栓形成继发凝血因子和血小板大量被消耗，以及 纤溶系统被激活，纤维蛋白溶解亢进，引起出血、微循环障碍等一系列获得性出血综合征。 (一）蛇毒促凝物质毒蛇咬伤后，体内可出现两种促凝物质，一种是蛇毒直接促凝 物质，另一种是蛇毒间接促凝物质。 1.蛇毒直接促凝物质 (1)蛇毒类凝血酶样物:早在19世纪后期,就有报道蝮亚科蛇毒中含有类凝血酶的证 据，到现在已从蝮亚科响尾蛇属、蝮属、矛头蝮属及烙铁头属二十多种蛇毒中找到类凝血 酶，其中有近十余种蛇毒类凝血酶已被分离纯化，近年来又在蝰亚科沙蝰科加蓬咝蝰 蛇毒发现了类凝血酶。从我国的五步蛇、蝮蛇(长白山白眉蝮蛇、蛇岛蝮 蛇、江浙蝮蛇）、竹叶青、烙铁头蛇毒中也分离出类凝血酶。 蛇毒类凝血酶目前研究得很深入，由于它对血液系统的特殊作用而倍受重视。这种蛇 毒酶直接作用于纤维蛋白原，使血液或纯化的纤维蛋白原在试管中凝结，因为它催化纤维 蛋白原分子中特定部位Arg—Gly肽键的裂解，释出血纤肽而转化为纤维蛋白，其作用与 血浆凝血酶十分相似，由此而得名。 蛇毒类凝血酶和血浆凝血酶都是分子量30 000左右的糖蛋白，都可被二异丙基氟磷 酯(DFP)所抑制，因而属Ser蛋白酶。但是蛇毒类凝血酶和血浆凝血酶在结构和功能上也 有不同之处。蛇毒类凝血酶由一条肽链所构成，迄今尚未发现有酶原存在;而血浆凝血酶 在血浆中以无活性酶原存在，需经一系列活化过程才能产生由二条肽链构成的活性酶。蛇 毒类凝血酶的专一性更强，对其他凝血因子几无作用，对纤维蛋白原一般只裂解血纤肽 A,产生不交联蛋白，这也是和凝血酶不同之处。某些蛇毒类凝血酶可作用于凝血酶原，但 只产生凝血酶原的中间物，不产生凝血酶活性，许多血浆凝血酶的抑制剂如肝素和水蛭素 等并不抑制蛇毒类凝血酶的活性。蛇毒类凝血酶不同于血浆凝血酶的另一点是它不凝集 血小板，也不激发血小板的释放反应，不引起血块回缩。 从上述这些可以看出，蛇毒类凝血酶的促凝作用是短暂而且极不稳定的，在体内使血 液脱纤维蛋白状态，实际上起抗凝血效应，并非消耗凝血因子所致。尽管其引起“DIC”血 液学方面的改变，但与一般所指的DIC由血浆凝血酶起作用的促凝血效应有着本质上的 区别，因此，这类毒蛇咬伤常出现实验室检查非常典型而临床症状很轻的“类DIC”矛盾现 象。其实蛇毒类凝血酶并不引起真正的DIC，而是假性DIC,又称“类DIC综合征”。蛇毒 的毒性成分是很复杂的，其他毒性组分可引起休克，继发DIC后蛇毒类凝血酶的脱纤维 蛋白作用可使DIC引起的出血加重，然而这类DIC对肝素治疗不但无效而且有害，这也 是值得重视的。 由于蛇毒类凝血酶对血液系统的特殊功能而被作为抗凝剂使用。目前我国已从蝮蛇、 五步蛇毒中分离纯化的类凝血酶分别制成“蝮蛇抗栓酶”和..去許薛-写二s〒.二p 血管闭塞性疾病，收到了明显的疗效。然而在临床使用时对患者进行兮g言二沃娶 间延长、纤维蛋白原减少、“三p”试验阳性等“Die”的实验室结果.叵无nic ?〃三〒 表现，这就是典型的“类Die”反应，对治疗是有利的，可不必进行处理：另三十c 毒类凝血酶已用来作为临床诊断Die及检测肝素样抗凝物质的一种简便易行?：实弓式 剂。 (2) 蛇毒凝血X因子活化酶：1919年，Arthur发现圆斑蝰蛇毒（尺奶兄/八venom) 具有很强的促凝血作用 ，后经 MacFarlanc 等在 1943 年分析，认为圆斑蝰蛇毒能促进 血液凝固的作用系由于蛇毒的某种活性成分激活血浆中的凝血X因子所致。目前这种活 化成分已经纯化，证明是一种氨基酸酯酶，它在钙离子和磷脂的参与下激活第X因子，分 子量104 700。它首先切断第X因子前体(一种分子量为55 000的糖蛋白）重链N-末端部 分的Arg—lie肽键，产生有活性的因子X a«(分子量44 000)，后者再自动催化从C-末端 释放出片段，形成一个分子量较小而活性相等的因子Xap。人血浆第X因子的分子量为 59 000,含有重链和轻链并以二硫键相联，轻链在激活过程中无变化。另外蛇毒凝血X因 子活化酶亦能裂解凝血抑制因子蛋白C的重链将其激活，对K因子还有较弱的激活作 用。 第X因子活化酶在其他一些蛇毒中亦有发现，如锯鱗蝰蛇毒、红口蝮蛇毒等，但作用 都不如圆斑蝰蛇毒。我国的圆斑蝰蛇咬伤常引起急性DIC，系由于其蛇毒直接激活凝血第 X因子引起凝血活酶生成，而激活血浆的凝血酶原产生凝血酶所致。这是一种特殊类型的 DIC，与一般DIC相比，对其他凝血因子消耗相对较少，症状也相对较轻。这种DIC对肝 素治疗反应仅在动物实验中同时注毒注药时方才有效，而在临床上往往无效，甚至加重出 血。 (3) 圆斑蝰蛇毒凝血V因子激活物，分子量在10 000〜20 000之间，具有精氨酸酯酶 活力，可被DFP及PMSF所抑制，此与凝血酶相似，而与X因子激活物不同，后者不具酯 酶活力。 蛇毒V因子激活物可激活血浆凝血第V因子，形成活性V因子并与Xa形成复合物. 起辅因子作用。它本身无蛋白水解活性，但能加速Xa对凝血酶原的激活速度达350倍， 加快了蝰蛇咬伤的DIC发生。 (4) 蛇毒纤溶组分:在蝰亚科和蝮亚科蛇毒中都发现了纤溶组分，五步蛇、江浙蝮蛇、 竹叶青蛇毒的纤溶组分能直接溶解纤维蛋白，起胞浆素样作用，表现出明显的出血毒性： 纤溶组分在某种意义上可以缓解DIC的血管栓塞现象是有利的一面，但可加重DIC引起 的出血现象，又是不利的一面。 2.蛇毒间接促凝物质蛇毒中存在的蛋白水解酶、磷脂酶八2、细胞毒素、心脏毒素、 膜毒素等可使血管内皮受损、组织坏死、血小板和红细胞崩解破坏等，使胶原暴露、组多.S 子释放等激活凝血内源系统、外源系统，而起间接促凝作用引起DIC。另外，还可引起K 克、血压下降、循环衰竭而继发DIC;蛇毒中的神经毒素使患者呼吸肌麻痹，出现呼吸衰 竭、缺氧，同样可以继发DIC。 这种蛇毒中毒间接引起的DIC，同其他疾病如创伤、中毒、败血症等危重症引起芝DIC有着相同之处，是蛇毒中毒的严重表现。这种DIC出现说明蛇毒中毒到了非常危险 的程度，往往合并多系统器官功能衰竭，必须及早采取积极有效的防治措施。 (二）凝血、纤溶系统被激活 1.内源性凝血系统被激活眼镜蛇、眼镜王蛇、五步蛇等蛇毒可损伤血管内皮，使胶 原组织暴露，激活VI因子（Ma)，进而激活XI — XI a—Wa— X a—凝血酶原—纤维蛋白原― 纤维蛋白—血液凝固—DIC，这就是内源性凝血系统过程。）Ola因子还可以使舒血管素原 变为舒血管素，使:①纤维蛋白溶解酶原（简称纤溶酶原或血浆素原)变为纤维蛋白溶解酶 (简称纤溶酶或血浆素②缓激肽原变为缓激肽，缓激肽能使血管扩张、血压下降;③还能 激活补体系统。这是蛇伤DIC发生的第一途径。 2.外源性凝血系统被激活眼镜蛇、眼镜王蛇、五步蛇、蝰蛇、蝮蛇等蛇毒可引起组 织损伤和坏死、红细胞和血小板破坏，释放出组织凝血活酶及血小板第3因子,使凝血W 因子激活，继而激活X因子，从而与上述内源性凝血激活系统相衔接。这就是外源性凝血 系统过程，是蛇伤DIC发生的第二途径。 1. 蛇毒因子凝血系统被激活前面所述，蝰蛇毒凝血X、V因子激活物使X、V因子 激活，引起上述凝血过程而发生DIC;蝮亚科五步蛇、蝮蛇、烙铁头、竹叶青等蛇毒类凝血 酶使纤维蛋白原变成纤维蛋白引起短暂血凝而发生类DIC。这是蛇伤DIC发生的第三途径。 2. 纤溶系统被激活蛇毒中的纤溶组分、蛋白水解酶、纤溶酶样酶以及上述不同凝 血途径形成的病理性凝血酶、舒血管素、脏器损伤释放的纤溶酶原激活物等不但能使纤维 蛋白原裂解，还能激活纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，血中出现大量纤溶酶。纤溶酶 不仅可以降解纤维蛋白和纤维蛋白原，而且还可以水解和灭活凝血酶原、V、M、W、XI因 子，使这些凝血因子进一步减少。纤溶酶降解纤维蛋白和纤维蛋白原，形成降解产物 FDPJDP有抗凝作用，特别是抗凝血酶的作用。继发纤溶亢进是蛇伤DIC引起广泛出血 的原因。 |
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