[CSC2018]李新：卒中二级预防中抗血小板药物的应用

抗血小板药物是缺血性脑卒中二级预防最重要的药物之一。在2018年中国脑卒中大会的脑血管病再发防治策略论坛上，天津医科大学第二医院神经内科李新教授带来题为“缺血性脑卒中二级预防中抗血小板药物的应用：临床和基础研究”的精彩报告。

近年经济发达国家脑卒中的发病率、死亡率存在一定下降趋势，而在中低收入国家却持续上升。目前全国约有存活的脑卒中患者1100余万；每年新发（首次）的脑卒中病例240余万；每年约有112万人死于脑卒中。与30年前相比，我国农村地区的脑卒中患病率上升了155%，城市居民的患病率上升18.2%。

血小板粘附和聚集在维持止血、血栓形成和血管闭塞中起着至关重要的作用，这是脑卒中发病机制的基础。缺血性脑卒中患者存在血小板异常活化。流行病学和临床研究发现，尽管患者接受了标准的抗血小板治疗方案，但仍有一部分患者复发。因此，应关注缺血性脑卒中二级预防中抗血小板药物应用后的血小板反应性。

血小板反应多样性（VPR）

➤ 定义：不同个体对于抗血小板药物治疗反应存在差异性，这一现象称为血小板反应多样性（VPR）

➤ 对抗血小板药物反应低下又称为抗血小板药物抵抗

➤ 由于血小板功能受全身多方面因素影响，而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切

➤ 近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性（HTPR）取代“抵抗”一词

图1 HTPR的发生机制

氯吡格雷治疗反应多样性

➤ 氯吡格雷是一种前体药物，在体外无活性

➤ CYP2C19参与氯吡格雷的两步代谢过程，对氯吡格雷的体内活化至关重要

1. 基因多态性

2018年的一项研究显示，携带CYP2C19基因*1/*2型的患者发生氯吡格雷HTPR的风险是22.47%，携带CYP2C19基因*1/*3型的患者发生氯吡格雷HTPR的风险是17.27%。一项Meta分析也显示，CYP2C19等位基因缺失会增加氯吡格雷治疗的缺血性脑卒中和TIA患者血管事件风险。

今年4月份，美国心脏病学杂志发表的一项研究表明，CYP2C19*2与血小板反应性有很强的一致性关系。该研究由国际氯吡格雷药物基因组联盟进行，旨在确定氯吡格雷药效学的遗传决定因素和临床反应。

我们进行的研究也发现，缺血性脑卒中组的CYP2C19*2、*3和等位基因频率明显高于对照组，复发组明显高于对照组。多元回归分析证实CYP2C19 681AA是缺血性脑卒中发病的一个独立危险因素。

亚洲人群中CYP2C19突变基因携带率高于西方欧美人群，CYP2C19基因型被分为三种代谢型：快代谢型（EM，未携带CYP2C19 LOF等位基因）、中间代谢型（IM, 携带一个CYP2C19 LOF等位基因）和弱代谢型（PM，携带两个CYP2C19 LOF等位基因）。氯吡格雷治疗后的HTPR的发生率高达28%-44%，HTPR患者的临床事件发生率高。

我们的研究发现，CYP2C19*2，*3等位基因比例分别为30.1%和9.0%。快代谢型占39.6%，中间代谢型占44.7%。CYP2C19基因多态性能解释血小板反应性个体差异的4.3%-12.9%，CYP2C19基因型是缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素。

高加索人群CYP2C19*17携带率15%-41%，在高加索人群的研究均显示携带CYP2C19*17等位基因与出血风险增高显著相关，是出血独立预测因素。而亚洲人群，因CYP2C19*17携带率极低，故相关研究均未发现CYP2C19*17与出血存在相关性。

2. “黑框警告”

2010年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药品说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”：CYP2C19携带者氯吡格雷代谢不良，体内不能有效地转化为活性代谢产物，药物疗效因而显著降低。

这提醒医疗专业人员可以对患者进行CYP2C19基因检测判断其基因型。因此，建议医疗专业人员对氯吡格雷代谢不良的患者，应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。

对于氯吡格雷，已知因素只起部分作用，更多其他因素值得关注。除基因多态性和临床相关因素，氯吡格雷的药动学和药效学仍变异较大。研究发现CYP2C19*2基因型约占氯吡格雷反应变异的12%，随着年龄、体重指数和血脂水平的提高，氯吡格雷反应的变化大约有22%可以解释。其他未被发现的因素可能导致了氯吡格雷反应的变化。

3. 可能影响氯吡格雷代谢的药物及因素

1）质子泵抑制剂（右兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑）

通过影响CYP2C19、CYP3A4酶活性，影响氯吡格雷抗血小板作用。但临床上是否增加心脑血管病风险仍有争议。

2）他汀类药物

亲脂类他汀（洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀）主要是通过CYP3A4代谢；亲水性他汀（氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀）没有被该同工酶显著代谢；阿托伐他汀钙主要的代谢途径是通过内脂形式与CYP3A4紧密地结合。

3）钙通道阻滞剂

由于一些钙通道阻滞剂（CCB）是CYP3A4的抑制剂，可能影响氯吡格雷代谢。CYP3A4（IVS10 12g>A）A等位基因的数量可能与CCB对氯吡格雷反应变异的影响有关。

Harmsze等人评价了P-糖蛋白（P-GP）抑制CCBs（维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、巴硝地平）或非P-GP抑制CCBs（氨氯地平）联合用药对择期PCI后氯吡格雷治疗血小板反应性的影响，发现只有氨氯地平的使用与氯吡格雷不良反应风险增加相关。

4）吸烟

烟草能通过激活CYP1A2酶加强氯吡格雷的代谢活化，增强氯吡格雷的抗血小板作用。

5）慢性肾病

慢性肾病可以减弱氯吡格雷的抗血小板抑制作用。

6）糖尿病

在使用氯吡格雷治疗的糖尿病患者中，氯吡格雷活性代谢物明显减少,影响P2Y12信号通路，从而导致HTPR发生。

7）TMAO

富含磷脂酰胆碱、胆碱和左旋肉碱等成分的食物经胃肠道消化吸收时可被肠道微生物转化为三甲胺（TMA），三甲胺通过门静脉进入肝脏，进一步被氧化生成氧化三甲胺（TMAO）。肠道微生物生成的TMAO会加快动脉粥样硬化发展，提高血小板反应性，促进心血管事件的发生。

8）网织血小板

网织血小板技术与血小板反应性相关程度随噻吩并吡啶类药物负荷剂量增加而降低。新生的网织血小板可以破坏噻吩并吡啶类药物对血小板的抑制作用，与抗血小板药物治疗HTPR相关。

阿司匹林治疗反应多样性

目前多数方法测得的结果会受炎症、全身高反应性等因素影响，并不能反映阿司匹林的真实效果，可能导致HTPR的发生率被高估。因界定方法不同，阿司匹林治疗后HTPR的发生率为2.8%-59.5%。阿司匹林治疗后HTPR与心脑血管不良事件有关，与脑梗死的严重程度也相关。

虽然血小板不含细胞核及DNA，但它包含多种由产板巨核细胞继承而来的RNA，如microRNA。内源性的microRNA可以引起靶mRNA的降解或翻译抑制，从而影响血小板的生成、活化或聚集。

推荐意见

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家共识推荐：

➤ 根据目前临床研究证据，己接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确。不推荐常规筛查。

➤ 有条件的中心推荐应用VerifyNow或VASP检测评价P2Y12抑制剂治疗反应，无条件的中心仍可采用LTA法。但需注意操作标准化。

➤ 下列ACS且接受PCI治疗的患者，建议行血小板功能检测以指导P2Y12抑制剂治疗方案：常规剂量氯吡格雷治疗时发生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死；临床和介入手术结果预测血栓风险明显增高(如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等)；左主干、单支开放血管(左主干等同病变)、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠置入等高危病变PCI术后。

➤ 未行PCI，且经药物治疗病情稳定的ACS或稳定性心绞痛接受非复杂PCI者，不推荐常规HPR筛查。

➤ 基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定。不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。

➤ PCI术后血栓高危，且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者，推荐行血小板功能检测。建议同时行CYP2C19基因型检测，并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。

➤ 在与P2Y12抑制剂合用时。即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量(超过100 mg/d)。

➤ 对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者(即HPR)，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，应优先采用新型P2Y12抑制剂替代治疗。

➤ 如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点(如有无糖尿病等)增加氯吡格雷剂量。

➤ 对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂(如替格瑞洛等)均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。临床和病变特点以及血小板功能、基因多态性检测结果提示缺血风险较高者，建议首选新型P2Y12抑制剂；而出血风险较高者(如高龄、卒中史、既往出血史、严重贫血或血小板数量和功能降低)，建议首选氯吡格雷。

➤ 对于稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，因血栓风险较低，推荐首选氯吡格雷。

总结与展望

➤ 血小板反应多样性导致抗血小板后血小板高反应性（HTPR），亟需建立抗血小板药物治疗后血小板反应性的评价体系，对缺血性脑卒中患者二级预防具有重要意义

➤ HTPR是由基因、临床和细胞因素共同作用的结果，单纯依靠基因检测或单一实验室检测方法指导抗血小板药物的治疗具有局限性。

➤ miRNAs可能是有用的表观遗传生物标记物，同时能够识别遗传和环境风险成分，在监测血小板反应性和抗血小板治疗的有效性方面具有潜在作用。

➤ 联合药物基因组学和血小板功能的检测，系统评价血小板反应性，对缺血性脑卒中患者抗血小板药物精准治疗的指导作用及其临床意义有待进一步研究。