你身边的药考培训专家 第一节 绪论 中药化学研究什么? 大纲要求:
一、中药化学成分的结构类型 中药化学成分源于天然产物,结构复杂,化合物数量巨大。考试主要关注由二次代谢所产生的各类中药化学成分。
基本结构单元: (补充知识点) C O S N H 碳 氧 硫 氮 氢 (常见化学元素) 注意:不饱和结构、共轭结构、芳香结构 注意:含羰基化合物 二、中药化学成分的理化性质 中药化学成分的理化性质研究包括: 性状、挥发性、旋光性、水中溶解性、有机溶剂中溶解性、酸性、碱性、荧光性质、发泡性、溶血性、显色反应、沉淀反应、水解反应、酶解反应、氧化还原反应等。 三、中药化学常用提取方法 1.溶剂法 (1)常见溶剂分类 (不分层)(分层) (2)常见溶剂极性顺序 水>甲醇>乙醇>丙酮>正丁醇>乙酸乙酯>乙醚>氯仿(三氯甲烷)>苯>四氯化碳>石油醚 “水醇性大,氯苯醚小” 引申知识点(1)——“相似相溶”
引申知识点(2)——极性相关概念 偶极矩、极化度、介电常数 一般介电常数越小,溶剂极性越小 (3)常用溶剂提取法 1)浸渍法 定义: 在常温或温热(60℃~80℃)条件下用适当的溶剂浸渍药材以溶出其中有效成分的方法。 2)渗漉法 定义: 不断向粉碎的中药材中添加新鲜浸出溶剂,使其渗过药材,从渗漉筒下端出口流出浸出液的一种方法。 3)煎煮法 定义: 中药材加入水浸泡后加热煮沸,将有效成分提取出来的方法。 4)回流法 定义:用易挥发的有机溶剂加热回流提取中药成分的方法。 5)连续回流法 定义:采用索氏提取器进行回流。 回流法与连续回流法 特点与适用范围: 提取方法优点缺点
2.水蒸气蒸馏法 水蒸气蒸馏法用于提取具有挥发性的、能随水蒸气蒸馏而不被破坏,且难溶或不溶于水的成分。即: (1)挥发性; (2)热稳定性; (3)水不溶性。 适用成分: 挥发油 挥发性生物碱(如麻黄碱、伪麻黄碱等) 小分子的苯醌和萘醌 小分子的游离香豆素 (此类化合物的沸点多在100℃以上,并在100℃左右有一定的蒸汽压。) 3.超临界流体萃取法(SFE) 超临界流体(SF):指处于临界温度(Tc)和临界压力(Pc)以上,介于气体和液体之间的、以流动形式存在的物质。密度与液体相近,而黏度与气体相近,扩散能力强。 最常用的超临界流体是二氧化碳(CO2)。 多用于脂溶性成分,挥发性成分,如挥发油的提取,尤其适用于提取不稳定、易氧化、受热易分解的挥发性成分。 特点: 1)无溶剂残留; 2)安全,环境污染小; 3)可在低温下提取,“热敏性”成分尤其适用; 4)萃取介质的溶解特性与极性易改变(夹带剂); 5)适于极性较大和分子量较大物质的萃取; 6)萃取介质可循环利用,成本低; 7)可与其他色谱技术联用及IR、MS联用。 局限性: 1)对脂溶性成分溶解能力强,而对水溶性成分溶解能力弱; 2)设备造价高而导致产品成本中的设备折旧费比例过大; 3)更换产品时清洗设备较困难。 夹带剂(了解) 定义:在被萃取溶质和超临界流体组成的二元系统中加入的第三组分,用以改善原来溶质的溶解度。 作用:①改善或维持选择性;②提高难挥发溶质的溶解度。 常用夹带剂:甲醇、乙醇、丙酮等。 4.升华法 固体物质在受热时不经过熔融而直接转化为蒸气,蒸气遇冷又凝结成固体的现象叫做升华。 适用成分: 游离的醌类成分(大黄中的游离蒽醌) 小分子的游离香豆素等 属于生物碱的咖啡因 属于有机酸的水杨酸、苯甲酸 属于单萜的樟脑等。 5.超声法 采用超声波辅助溶剂进行提取的方法。 由于超声波可产生高速、强烈的空化效应和搅拌作用,能破坏植物药材的细胞,提高提取率。 特点: (1)不会改变有效成分的化学结构 (2)可缩短提取时间,提高提取效率 四、不同分离方法的原理 1.根据物质溶解度差别进行分离 (1)利用温度不同引起溶解度的改变进行分离——结晶与重结晶 (2)利用两种以上不同溶剂的极性和溶解性差异进行分离——水提醇沉法(除去多糖、蛋白质等水溶性杂质)、醇提水沉法(除去树脂、叶绿素等水不溶性杂质)、醇/醚法、醇/丙酮法(可使皂苷析出) (3)利用酸碱性(不同)进行分离——酸提碱沉法、碱提酸沉法(生物碱等碱性成分;黄酮、蒽醌类等酸性成分;含内酯或内酰胺结构的成分。) (4)利用沉淀试剂进行分离——沉淀试剂(雷氏铵盐:季铵碱;明胶:鞣质) 2.根据物质在两相溶剂中的分配比(分配系数)不同进行分离 (1)液-液萃取法(pH梯度萃取法) (2)液-液分配色谱(LC或LLC) 3.根据物质沸点差别进行分离 (1)分馏法 4.根据物质的吸附性差别进行分离 (1)简单吸附(活性碳) (2)吸附柱色谱(硅胶、氧化铝、聚酰胺、大孔树脂) 5.根据物质分子大小差别进行分离 (1)凝胶过滤色谱 (2)膜分离法 6.根据物质解离程度不同进行分离 (1)离子交换色谱 引申知识点(1)——结晶与重结晶 (1)原理:利用温度不同引起溶解度的改变进行分离 (2)常用的重结晶溶剂:水、冰醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、三氯甲烷、苯、四氯化碳、石油醚和二硫化碳等。(单用或混用) (3)溶剂选择原则:“相似相溶” (4)溶剂用量:一般可比需要量 多加20%左右的溶剂。 理想溶剂: ①不与重结晶物质发生化学反应; ②在较高温度时能够溶解大量的待重结晶物质;而在室温或更低温度时,只能溶解少量的待重结晶物质; ③对杂质的溶解度或者很大或者很小; ④溶剂的沸点较低,容易挥发,易与结晶分离除去; ⑤无毒或毒性很小,便于操作。 引申知识点(2)——判断晶体纯度的方法 (1)具有一定的晶形和均匀的色泽; (2)具有一定的熔点和较小的熔距(1~2℃); (3)薄层色谱(TLC)或纸色谱(PC)色谱法显示单一的斑点; (4)高效液相色谱(HPLC)或气相色谱(GC)分析显示单一的峰; (5)其他方法:质谱、核磁共振等。 五、不同色谱分离方法的填料特点与适用范围 1.不同色谱分离方法的填料特点与适用范围
(1)吸附色谱原理与分类 以静态吸附来说,当在某中药提取液中加入吸附剂时,在吸附剂表面即发生溶质分子与溶剂分子,以及溶质分子相互间对吸附剂表面的争夺。物理吸附过程一般无选择性,但吸附强弱及先后顺序都大体遵循“相似者易于吸附”的经验规律。 吸附类型与特点:
(2)聚酰胺吸附色谱 对碱较稳定,对酸尤其是无机酸稳定性较差。特别适合于分离酚类、醌类和黄酮类化合物(鞣质例外) 引申知识点(1)——聚酰胺吸附规律 ①形成氢键的基团数目越多,吸附能力越强; ②易形成分子内氢键者,其在聚酰胺上的吸附即相应减弱; ③分子中芳香化程度越高者,吸附性越强; ④洗脱溶剂的影响。 (3)大孔吸附树脂 性质:一般为白色球形颗粒状,通常分为非极性和极性两类,对酸、碱均稳定。 吸附原理: ①选择性吸附(由于范德华引力或产生氢键的结果) ②分子筛性能(由其本身的多孔性网状结构决定) 影响因素: 比表面积、表面电性、氢键 引申知识点(2)——大孔树脂洗脱剂选择的一般方法。
分离原理:分子筛作用,根据凝胶的孔径和被分离化合物分子的大小而达到分离的目的。 (4)凝胶过滤色谱(分子筛过滤、排阻色谱) (5)离子交换色谱 性质:球形颗粒,不溶于水,但可在水中膨胀。 离子交换基团 六、结构研究的程序 分子式测定方法: (1)元素定量分析配合分子量测定。 (2)同位素丰度比法。 (3)高分辨质谱(HR—MS)法。 计算不饱和度方法: (1)官能团定性及定量分析。 (2)光谱方法:UV、IR、MS、1H-NMR,13C-NMR 七、常用波谱方法及应用
八、中药化学成分研究的意义 1.阐明中药的药效物质基础,探索中药防治疾病的原理; 2.中药化学成分是遣药组方的物质基础; 3.改进中药制剂剂型、提高临床疗效; 4.控制中药及其制剂的质量; 5.提供中药炮制的现代科学依据; 6.开发新药、扩大药源; 7.结构修饰、合成新药。 在制定、修订科学规范的中药标准工作中,中药化学为其提供了客观、可靠的手段。中药化学: (1)可为中药材生产的标准化、规范化奠定化学物质基础。 (2)可为中药饮片炮制的标准化、规范化提供科学依据。 (3)可为中成药生产的标准化、规范化提供合理的技术保障。 (4)可为中药临床前有效性和安全性评价的标准化、规范化提供有说服力的化学信息。 (5)可为中药临床试验的标准化、规范化提供临床疗效评价的物质基础。 (6)可为中药药效学评价研究的标准化、规范化提供有效成分的监控指标及药理评价方法。 九、中药化学成分在中药质量控制中的作用 中药化学在中药质量控制中的作用主要体现在,中药指纹图谱中各种色谱法、光谱法、核磁共振波谱、质谱及其联用技术、DNA分子诊断技术、X射线衍射法等现代分析技术的运用。 中药指纹图谱按测定手段可分为中药化学指纹图谱和中药生物指纹图谱。 中药化学指纹图谱是目前主要常用的方法,尤其是色谱和光谱联用技术。最常用的光谱是红外光谱(IR),最常用的色谱是薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)和毛细管电泳(CE),近来又出现了X射线粉末衍射指纹图谱。 第二节 生物碱 一、生物碱的分布 (一)定义 生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。 特点:大多有较复杂的环状结构,氮原子结合在环内(特例:有机胺类生物碱N原子不在环内)。 (二)生物碱的分布
宝马别逗罂粟 (毛茛科、马钱科、茄科、豆科、罂粟科) 防己终于小破 (防己科、吴茱萸属、小檗科) 引申知识点——生物碱分布特点: (1)在植物中多集中分布于某一器官或某一部位(麻黄——髓部;黄柏——内皮); (2)在不同植物中含量差别很大; (3)同科同属的植物常含有相同结构类型生物碱; (4)生物碱极少和萜类和挥发油共存于一植物中; (5)绝大多数以有机盐类存在。 二、生物碱的分类及结构特征 大纲要求: (1)生物碱的分类 (2)吡啶类、莨菪烷类、异喹啉类、吲哚类和有机胺类生物碱的结构特征 (一)生物碱的分类及结构特征
1.吡啶类生物碱 此类生物碱多来源于赖氨酸,是由吡啶或哌啶衍生的生物碱。 (1)简单吡啶类:分子较小,结构简单,很多呈液态。
(2)双稠哌啶类:由两个哌啶环共用一个氮原子稠合而成的杂环,具喹喏里西啶的基本母核。
2.莨菪烷类生物碱 此类生物碱多来源于鸟氨酸,由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。
莨菪碱 3.异喹啉类生物碱 这类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系,具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核。 (1)简单异喹啉类 (2)苄基异喹啉类 ①1-苄基异喹啉类;②双苄基异喹啉类 (3)原小檗碱类:可以看成由两个异喹啉环稠合而成。 (4)吗啡烷类
4.吲哚类生物碱 这类生物碱来源于色氨酸,其数目较多,结构复杂,多具有显著的生物活性。 (1)简单吲哚类 (2)色胺吲哚类 (3)单萜吲哚类:萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。 (4)双吲哚类吲哚
5.有机胺类生物碱 这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内。 麻黄碱 (二)生物碱的理化性质 1.性状
2.旋光性 生物碱的旋光性受手性碳原子的构型、测定溶剂、pH、温度及浓度等的影响。 生物碱多为左旋,阿托品是莨菪碱的外消旋体。 3.溶解性
(1)亲水性生物碱: 1)季铵型生物碱:厚朴碱、小檗碱、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱; 2)含N-氧化物结构的生物碱:氧化苦参碱 3)小分子生物碱:麻黄碱、烟碱(既可溶于水,也可溶于三氯甲烷) 4)酰胺类生物碱:秋水仙碱、咖啡碱等。 (2)既能溶于酸水,又能溶于碱水: 酸碱两性生物碱:槟榔次碱(含羧基,可溶于碳酸氢钠)、吗啡(含酚羟基,可溶于氢氧化钠)。 具内酯或内酰胺结构:喜树碱、苦参碱。 4.碱性 碱性强弱的表示方法——pKa(pKa越大,碱性越强) pKa<2为极弱碱,pKa2~7为弱碱,pKa7~11为中强碱,pKa11以上为强碱。 碱性由强到弱的一般顺序: 胍基>季铵碱>N-烷杂环>脂肪胺>芳香胺≈N-芳杂环>酰胺≈吡咯 引申知识点(1)——碱性强弱影响因素 (1)氮原子的杂化方式( sp3>sp2>sp) (2)电子云密度(电性效应) 供电诱导(如烷基)碱性增强;吸电诱导(如各类含氧基团、芳环、双键)碱性降低。 共轭碱性减弱。 (3)空间效应(空间位阻大,碱性弱) (4)分子内氢键(形成分子内氢键,碱性强)
(1)氮原子的杂化方式( sp3>sp2>sp) 脂胺类、脂氮杂环类(sp3杂化,中强碱) 芳胺类、六元芳杂环(sp2杂化,弱碱) 氰基的氮原子(sp杂化,中性)
(2)电子云密度(电性效应) 1)诱导效应(苯异丙胺>麻黄碱>去甲麻黄碱) 2)共轭效应 ①苯胺型 ②酰胺型
秋水仙碱 (3)空间效应 N原子附近取代基存在空间立体障碍,不利于接受质子,则生物碱的碱性减弱。
(4)氢键效应 当生物碱成盐后,氮原子附近如有羟基、羰基,并处于有利于形成稳定的共轭酸分子内氢键时,氮上的质子不易离去,则碱性强。
5.沉淀反应 反应条件:除苦味酸试剂外,其他生物碱沉淀反应一般都在酸性水溶液中进行。 仲胺一般不易与生物碱沉淀试剂反应,如麻黄碱、吗啡、咖啡碱等。 (1)常用的生物碱沉淀试剂
6.显色反应 常用的生物碱显色剂
一些显色剂,如溴麝香草酚蓝、溴麝香草酚绿等,在一定pH条件下能与一些生物碱生成有色复合物,这种复合物能被三氯甲烷定量提取出来,可用于生物碱的含量测定。 (三)含生物碱的中药实例 大纲要求: (1)苦参、山豆根、麻黄、黄连、延胡索、防己、洋金花和天仙子中所含主要生物碱的化学结构类型和生物活性。 (2)川乌中所含主要生物碱的化学结构类型、毒性及其在炮制过程中的变化。 (3)马钱子、千里光和雷公藤中所含主要生物碱的化学结构类型与毒性。 (4)上述中药在《中国药典》中的质量控制成分。 表化合物结构总结:
“苦”大 “稠”深代 (同苦参) “麻”将“机”
火烧“连”营 功归“异喹” “胡索”“异喹” “防己””苄”心
“萜”“川”花 “花”心“菪”漾 (同洋金花)
“钱”多“吲哚” “里” “雷公”长“内酯”
引申知识点(1)——川乌中所含生物碱的毒性 毒性大小: 双酯型乌头碱> 单酯型乌头碱 > 无酯键的醇胺型生物碱。 川乌中主要毒性生物碱在炮制过程中的变化 引申知识点(2)——鉴别显色反应(了解) 硫酸铜-二硫化碳反应:麻黄碱和伪麻黄碱产生棕色沉淀。 铜络盐反应:试剂为硫酸铜和氢氧化钠,麻黄碱和伪麻黄碱显蓝紫色。 丙酮加成反应:小檗碱。 漂白粉显色反应:小檗碱,显樱红色。 HgCl2反应:加热后,莨菪碱产生砖红色沉淀,东莨菪碱产生白色沉淀。 Vitali反应:试剂为发烟硝酸和苛性碱醇溶液,莨菪碱(阿托品)、东莨菪碱、山莨菪碱、去甲莨菪碱为阳性反应,产生色变;樟柳碱为阴性反应。 过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应:试剂为过碘酸、乙酰丙酮、乙酰胺。莨菪碱(阿托品)、东莨菪碱、山莨菪碱、去甲莨菪碱为阴性反应,而樟柳碱为阳性反应,显黄色。 硝酸反应:士的宁与硝酸作用呈淡黄色,蒸干后的残渣遇氨气即变为紫红色;马钱子碱与浓硝酸接触呈深红色,继加氯化亚锡,由红色转为紫色。 浓硫酸-重铬酸钾反应:士的宁初呈蓝紫色,缓变为紫堇色,最后为橙黄;马钱子碱的颜色则与士的宁的不同。 第三节 糖和苷 一、糖的分类、结构特征和化学反应 大纲要求: (1)糖的分类 (2)常见单糖和二糖的结构特征 (3)糖的氧化反应、羟基反应和羰基反应 (一)糖的定义 糖类又称碳水化合物,从化学结构上看,是多羟基醛或多羟基酮类化合物以及它们的缩聚物和衍生物。 通式:CX(H2O)Y
葡萄糖 果糖 (醛糖) (酮糖) Fischer投影式
葡萄糖 果糖 (醛糖) (酮糖) Haworth式 糖的分类: 单糖(1个糖):葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、木糖、甘露糖、半乳糖、半乳糖醛酸; 寡糖(2~9个糖):蔗糖、麦芽糖、龙胆二糖、新橙皮糖、芸香糖(二糖); 多糖(10以上):纤维素、淀粉(糖淀粉、胶淀粉)。 单糖结构分类总结
“阿拉不喝无碳糖,给我半缸葡萄糖。 鸡鼠夹击夫要命,果然留痛在一身。”
引申知识点——糖的构型(了解) 1.糖的绝对构型 Fischer:距羰基最远的那个不对称碳C*-OH Haworth:距羰基最远的那个不对称碳C*-R
2.糖端基碳原子的相对构型 Fischer:C1-0H与原C5(六碳糖)或C4(五碳糖) Haworth:C1-0H与C5(或C4)上取代基(C6或C5)
引申知识点(1)——寡糖依据是否含有游离的醛基或酮基分类:还原糖(含有): 如槐糖、樱草糖、芸香糖非还原糖(不含有): 还原糖(含有): 如槐糖、樱草糖、芸香糖 非还原糖(不含有): 如蔗糖、海藻糖
与苷元连接的二糖常见的有: 冬绿糖、昆布二糖、槐糖、蚕豆糖、芸香糖、龙胆二糖、麦芽糖、新橙皮糖等 引申知识点(2)——支链淀粉与直链淀粉的区别及鉴别
糖的反应
二、苷的分类和水解反应 大纲要求: (1)苷类化合物的分类及结构特征 (2)苷的水解反应 (一)苷及其分类 1.苷的定义 苷类化合物是由糖或糖的衍生物(如氨基糖、糖醛酸等)与非糖类化合物(称苷元或配基),通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。 2.苷的分类 按苷元的化学结构可分:香豆素苷、黄酮苷、蒽醌苷、木脂素苷等。 按苷在植物体内的存在状态可分:原生苷与次生苷。 按苷键原子的不同可将苷分:氧苷、硫苷、氮苷和碳苷,其中以氧苷最为常见。 按连接单糖基的数目可分:单糖苷、二糖苷、三糖苷等。 按连接糖链的数目可分:单糖链苷、双糖链苷等。 按其来源分类可分:人参皂苷、柴胡皂苷等。 按糖的种类可以分为:核糖苷、葡萄糖苷等。 按苷的生理作用分类:如强心苷。 按苷的特殊物理性质分类:如皂苷。 引申知识点——按苷键原子分类
(二)苷键裂解反应 1.酸催化水解 2.碱催化水解(了解) 3.酶催化水解 1.酸催化水解的易难规律: (1)按苷键原子的不同: N-苷 > 0-苷 > S-苷 > C-苷 腺苷 红景天苷 萝卜苷 芦荟苷 巴豆苷 水杨苷 芥子苷 牡荆苷 …… (2)糖的种类不同: ①呋喃糖苷>吡喃糖苷 ②酮糖苷>醛糖苷
③吡喃糖苷中,五碳糖苷>甲基五碳糖苷>六碳糖苷>糖醛酸苷; ④2,6-去氧糖苷>2-去氧糖苷>6-去氧糖苷>2-羟基糖苷>2-氨基糖苷。 2.酶催化水解 特点:专属性高、条件温和、既可得到苷元,又可得到次级苷。 常用的酶有: ①β-果糖苷水解酶:如转化糖酶,可以水解β-果糖苷键而保存其他苷键结构。 ②α-葡萄糖苷水解酶:如麦芽糖酶。 ③β-葡萄糖苷水解酶:如杏仁苷酶,可以水解一般β-葡萄糖苷和有关六碳醛糖苷,专属性较低。 三、苷类的显色反应
四、含氰苷类化合物的常用中药 《中国药典》指标成分均为苦杏仁苷 苦杏仁(不低于3.O%) 桃仁(1.5%~3.0%) 郁李仁(不低于2.0%) 苦杏仁苷 1.结构分类:氰苷(氧苷) 2.易被酸或酶水解,最终水解产物: (1)氢氰酸(HCN):对呼吸中枢起镇静作用,少量服用可起镇咳作用,但大剂量可中毒,引起组织窒息。 (2)苯甲醛:有特殊的香味;可使三硝基苯酚试纸显砖红色。 第四节 醌类化合物 一、醌类化合物的结构与分类 (一)定义 醌类化合物基本都具有αβ-α′β′不饱和酮结构。 (二)醌类化合物结构、分类萘醌蒽醌
引申知识点(1)——蒽醌结构分类 根据羟基在蒽醌母核上分布位置的不同分类 引申知识点(2)——其他考点 ①芦荟苷(蒽酮碳苷); ②新鲜大黄中含有蒽酚类成分,贮存2年以上则检测不到蒽酚; ③番泻苷A、B、C、D(二蒽酮)大黄中致泻的主要成分番泻苷A,因其在肠内转变为大黄酸蒽酮而发挥作用。 二、醌类化合物的理化性质 大纲要求: (1)醌类化合物的性状、升华性、溶解性和酸碱性 (2)醌类化合物的显色反应及其应用 (一)性状 颜色:无酚羟基则近乎无色;引入助色团越多则颜色越深。 (二)升华性 升华性:游离醌类多具有升华性——升华法 挥发性:小分子的苯醌类及萘醌类还具有挥发性——水蒸气蒸馏法。 (三)溶解性 游离醌类多溶于乙醇、乙醚、苯、三氯甲烷等有机溶剂,微溶或不溶于水。 醌类成苷后,极性增大,易溶于甲醇、乙醇、热水,几乎不溶于苯、乙醚等非极性溶剂 (四)蒽醌类衍生物酸性强弱顺序 含-COOH>2个以上β-OH>1个β-OH>2个以上α-OH>1个α-OH 5%NaHCO3 5%NaHCO3 5%Na2CO3 1%NaOH 5%NaOH (五)醌类显色反应
三、含醌类的中药实例 大纲要求: 以下药物化学结构类型及质量控制成分: 大黄、虎杖、何首乌、芦荟、决明子(蒽醌) 丹参(菲醌) 紫草(萘醌)
引申知识点——丹参主要醌类成分 1.脂溶性:主要为菲醌类化合物 2.水溶性:丹参素,丹参酸甲、乙、丙,原儿茶酸,原儿茶醛等。 第五节 香豆素和木脂素 一、香豆素的结构类型及理化性质 大纲要求: (1)香豆素类化合物的基本母核和结构 (2)香豆素的性状、溶解性、荧光性、与碱的作用和显色反应 (3)呋喃香豆素的光化学毒性 (一)定义 香豆素的母核为苯骈α-吡喃酮。 香豆素分为五大类,即简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类、异香豆素类及其他香豆素类。 (二)香豆素结构类型
(三)香豆素的性质 1.性状: 游离香豆素类:多为结晶性物质,大多有香味。香豆素中分子量小的游离香豆素多有挥发性(水蒸汽蒸馏法提取),并能升华。 香豆素苷类:一般呈粉末或晶体状,无香味、无挥发性和升华性。 2.溶解性: 游离的香豆素:能溶于沸水,难溶于冷水,易溶于甲醇、乙醇、三氯甲烷和乙醚; 香豆素苷类:能溶于水、甲醇和乙醇,难溶于乙醚等极性小的有机溶剂。 3.荧光性质 香豆素类在可见光下为无色或浅黄色结晶。 香豆素母体本身无荧光,而羟基香豆素在紫外光下多显出蓝色荧光,在碱溶液中荧光更为显著。 荧光性质常用于色谱法检识香豆素。 4.与碱的反应 香豆素类及其苷,因分子中具有内酯环,在热稀碱溶液中内酯环可以开环生成顺邻羟基桂皮酸盐,加酸又可重新闭环成为原来的内酯。(长时间在碱中放置或UV光照射,则可转变为稳定的反邻羟基桂皮酸盐,再加酸就不能环合成内酯环。) 5.显色反应
6.呋喃香豆素的光化学毒性 呋喃香豆素外涂或内服后经日光照射可引起皮肤色素沉着。 在所有的呋喃香豆素类化合物中,补骨脂素和异补骨脂素是中药补骨脂主要的有效成分,也是研究最多、最深入的呋喃香豆素,此类化合物主要是通过光敏反应发挥生物效应,可用于治疗白斑病,其中,8-甲氧基或5-甲氧基的补骨脂内酯作用更强。 二、含香豆素的中药实例 香豆素类代表化合物总结
三、木脂素的结构、性质及中药实例 结构分类与代表化合物:
第六节 黄酮类 一、黄酮类的结构分类 (一)定义 经典: 具有基本母核2-苯基色原酮的一系列化合物。 现代: C6-C3-C6结构。 (二)黄酮的结构分类 黄酮结构特点总结
二、黄酮类的理化性质 大纲要求: 黄酮类化合物的性状、溶解性、酸碱性和显色反应。 (一)性质 1.旋光性 游离的苷元中,除二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷及黄烷醇有旋光性外,其余均无光学活性。 黄酮苷类由于在结构中引入糖分子,故均有旋光性,且多为左旋。 2.颜色 黄酮类化合物大多呈黄色(交叉共轭体系) 黄酮、黄酮醇及其苷类多显灰黄~黄色 查耳酮为黄~橙黄色 二氢黄酮、二氢黄酮醇几乎无色 异黄酮显浅黄色 花色素的颜色可随pH不同而改变,一般pH<7时显红色,pH为8.5时显紫色,pH>8.5时显蓝色。 3.溶解性 花色素>二氢黄酮>异黄酮>黄酮(醇)>查耳酮 1)花色素为离子型结构,具有盐的通性,亲水性较强,在水中的溶解度较大; 2)二氢黄酮(醇)非平面型分子,分子与分子间排列不紧密,分子间引力降低,有利于水分子进入,故溶解度稍大; 3)黄酮(醇)、查耳酮为平面型分子,分子与分子排列紧密,分子间引力较大,故难溶于水。 不同结构类型黄酮类化合物性质总结:
4.酸性 黄酮类化合物因分子中多具有酚羟基,故显酸性,可溶于碱性水溶液。 酸性由强至弱的顺序: 7,4′-二OH>7-或4′-0H>一般酚羟基>5-OH 5%NaHCO3 5%Na2CO3 0.2%NaOH 4%NaOH 三、黄酮的显色反应
四、含黄酮的中药实例 (1)黄芩、葛根、银杏叶、槐花、陈皮、满山红中主要黄酮类化合物的化学结构类型及质量控制成分。 (2)上述中药在贮存保管和使用过程中应注意的问题。 黄酮类代表化合物总结:
使用注意:
引申知识点(1)——黄芩苷 黄芩苷经水解后生成的黄芩素分子中具有邻三酚羟基,易被氧化转为醌类衍生物而显绿色,这是保存或炮制不当的黄芩能够变绿色的原因。黄芩变绿后,有效成分受到破坏,质量随之降低。 引申知识点(2)——芦丁 芦丁分子中因含有邻二酚羟基,性质不太稳定,暴露在空气中能缓缓变为暗褐色,在碱性条件下更容易被氧化分解。硼酸盐能与邻二酚羟基结合,达到保护的目的,故在碱性溶液中加热提取芦丁时,往往加入少量硼砂。
第七节 萜类和挥发油 一、萜类的定义和分类 1.定义:萜类化合物为一类由甲戊二羟酸衍生而成,基本碳架多具有2个或2个以上异戊二烯单位(C5单位)结构特征的化合物。 通式:(C5H8)n 异戊二烯 香叶醇 薄荷醇 2.萜的分类 按分子中异戊二烯单位的数目进行分类。
单萜:
倍半萜:
二萜:
二、环烯醚萜 (一)定义:环烯醚萜类为臭蚁二醛的缩醛衍生物,属单萜类化合物。环烯醚萜类的基本母核为环烯醚萜醇,具有半缩醛及环戊烷环的结构特点。
(二)环烯醚萜类化合物结构总结:
(三)环烯醚萜类化合物性质 1.性状 环烯醚萜类化合物大多数为白色结晶或粉末(极少为液态)。分子中C-1、C-5、C-8、C-9多形成手性碳原子,故多具有旋光性。味苦或极苦。 2.溶解性 环烯醚萜类化合物多连有极性官能团,故偏亲水性,易溶于水和甲醇,可溶于乙醇、丙酮和正丁醇,难溶于三氯甲烷、乙醚和苯等亲脂性有机溶剂。 环烯醚萜苷的亲水性较其苷元更强。 3.显色 (1)环烯醚萜苷易被水解,颜色变深。 地黄及玄参等中药在炮制及放置过程中变成黑色的原因也在于此。 (环烯醚萜苷水解生成的苷元为半缩醛结构,其化学性质活泼,容易进一步发生氧化聚合等反应,难以得到结晶性苷元,同时使颜色变深。) (2)苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸等都能变色。 氨基酸反应:环烯醚萜和氨基酸加热,产生蓝色沉淀。 乙酸-铜离子反应:环烯醚萜的冰醋酸溶液,遇Cu2+加热,产生蓝色。 三、挥发油的组成与性质 大纲要求: 挥发油的化学组成、性质及化学常数 (一)挥发油的化学组成
第八节 皂苷类 一、皂苷的结构特点和分类 皂苷是一类结构复杂的苷类化合物,其苷元为具有螺甾烷及其有相似生源的甾族化合物或三萜类化合物。大多数皂苷水溶液用力振荡可产生持久性的泡沫,故称为皂苷。 皂苷的结构可分为苷元和糖两个部分。如果苷元为三萜类化合物则称为三萜皂苷,苷元为螺甾烷类化合物,则称为甾体皂苷。 (一)三萜皂苷 1.定义:苷元为三萜类化合物,其基本骨架由6个异戊二烯(30个碳)单位组成。 分类:四环三萜(羊毛甾烷型、达玛烷型) 五环三萜(齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型) 特点:多含羧基,显酸性。 2.三萜皂苷结构总结
3.甾体皂苷 分类: 螺旋甾烷醇类(菝葜皂苷元和剑麻皂苷元) 异螺旋甾烷醇类(薯蓣皂苷元和沿阶草皂苷D苷元) 呋甾烷醇类(原蜘蛛抱蛋皂苷) 变形螺旋甾烷醇类(燕麦皂苷B) 引申知识点——螺旋甾烷醇和异螺旋甾烷醇类结构特点。 (1)甾体皂苷元由27个碳,六个环,其中A、B、C、D环为环戊烷骈多氢菲结构的甾体基本母核,E和F环以螺缩酮形式相连接。 (2)一般B/C和C/D环的稠合为反式,A/B环有反式也有顺式。 (3)分子中可能有多个羟基,大多在C-3上有羟基。 (4)在甾体皂苷元的E、F环中有三个不对称碳原子C-20、C-22和C-25。C-20位上的甲基都是α构型,C-22位对F环也是α构型。C-25甲基则有两种取向,直立键时为β型,其绝对构型为L型;平伏键时则为α型,其绝对构型为D型。 (5)甾体皂苷分子中不含羧基,呈中性,故又称中性皂苷。
4.甾体皂苷结构总结:
二、皂苷的理化性质 大纲要求: (1)皂苷的性状、溶解性、发泡性和溶血性 (2)皂苷的水解反应和显色反应 (一)性质 1.性状:多数具有苦而辛辣味,对人体黏膜有强烈的刺激性,鼻内黏膜尤其敏感;具有吸湿性。 2.酸性:多数三萜皂苷多呈酸性;大多数甾体皂苷呈中性。 3.溶解性:极性较大,易溶于水、热甲醇和乙醇等极性较大的溶剂;在含水正丁醇中有较大的溶解度;有助溶性能,可促进其他成分在水中的溶解。 4.发泡性:水溶液经强烈振荡能产生持久性的泡沫,且不因加热而消失,这是由于皂苷具有降低水溶液表面张力的缘故。 5.溶血性:皂苷的水溶液大多能破坏红细胞产生溶血,这是因为多数皂苷能与胆固醇结合生成不溶于水的复合物。 (人参总皂苷没有溶血现象,但经分离后,人参三醇及齐墩果酸为苷元(B型和C型)的人参皂苷具有显著的溶血作用,而以人参二醇为苷元(A型)的人参皂苷则有抗溶血作用。) 溶血指数:在一定条件(等渗、缓冲溶液及恒温)下能使同一动物来源的血液中红细胞完全溶解的最低溶血浓度。 (二)皂苷的水解 一般水解法:酸催化水解、氧化水解和酶解等。 (由于苷键所含的糖一般为α-羟基糖,水解所需的条件较为剧烈,一些皂苷元往往会发生脱水、环合、双键移位、取代基移位和构型转化等变化) 温和水解法:光分解法、Smith氧化降解法、酶解法或土壤微生物淘汰培养法等。 (三)三萜皂苷与甾体皂苷鉴别显色反应
三、含皂苷的中药实例 大纲要求: 1.含三萜皂苷类化合物的常用中药: 人参、三七、甘草、黄芪、合欢皮、商陆、柴胡中主要皂苷成分的化学结构类型及质量控制成分。 2.含甾体皂苷类化合物的常用中药: 麦冬、知母中主要甾体皂苷成分的化学结构类型及质量控制成分。 1.含三萜皂苷类化合物的常用中药
2.含甾体皂苷类化合物的常用中药
第九节 强心苷 一、强心苷的结构特点与分类 大纲要求: (1)强心苷苷元部分的结构分类及特征 (2)强心苷苷元与糖的连接方式 (一)定义与结构分类 强心苷是存在于生物界中的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类。
(二)强心苷糖部分结构特点 1.α-羟基糖(2-羟基糖)——葡萄糖 2.α-去氧糖(2-去氧糖)——洋地黄毒糖(2,6-二去氧糖)洋地黄毒糖葡萄糖 (三)糖与苷元的连接方式: Ⅰ型强心苷:苷元-(2,6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,如紫花洋地黄苷A。 Ⅱ型强心苷:苷元-(6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,如黄夹苷甲。 Ⅲ型强心苷:苷元-(D-葡萄糖)y,如绿海葱苷。 植物界存在的强心苷,以Ⅰ、Ⅱ型较多,Ⅲ型较少。 天然存在的强心苷元是C-17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。其结构特点如下。 (1)甾体母核A、B、C、D四个环的稠合方式为A/B环有顺、反两种形式,多为顺式;B/C环均为反式;C/D环多为顺式。 (2)甾体母核C-10、C-13、C-17的取代基均为β型。C-10多有甲基或醛基、羟甲基、羧基等含氧基团取代,C-13为甲基取代,C-17为不饱和内酯环取代。C-3、C-14位有羟基取代。 引申知识点——甾体类化合物对比
二、强心苷的理化性质 大纲要求: 强心苷的溶解性、显色反应和水解反应 (一)溶解性 强心苷一般可溶于水、醇和丙酮等极性溶剂,微溶于乙酸乙酯、含醇三氯甲烷,难溶于乙醚、苯和石油醚等极性小的溶剂。 苷元则难溶于水等极性溶剂,易溶于乙酸乙酯、三氯甲烷等有机溶剂。 强心苷的溶解性与分子中所含糖的数目、种类、苷元所含的羟基数及位置有关。 (1)含糖基数目多,亲水性强; (2)羟基数越多,亲水性则越强; (3)可形成分子内氢键者,其亲水性弱。 (二)显色反应 1.甾体母核的颜色反应 2.C-17位上不饱和内酯环的颜色反应(甲型) 3.α-去氧糖颜色反应 1.甾体母核的颜色反应
2.强心苷不饱和内酯环显色反应 甲型强心苷在碱性醇溶液中,由于五元不饱和内酯环上的双键移位产生C-22活性亚甲基,能与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷在碱性醇溶液中,不能产生活性亚甲基,无此类反应。所以利用此类反应,可区别甲、乙型强心苷。
3.强心苷α-去氧糖反应
(三)强心苷酸水解反应特点
糖与苷元的连接方式: Ⅰ型强心苷:苷元-(2,6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,如紫花洋地黄苷A。 Ⅱ型强心苷:苷元-(6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,如黄夹苷甲。 Ⅲ型强心苷:苷元-(D-葡萄糖)y,如绿海葱苷。 植物界存在的强心苷,以Ⅰ、Ⅱ型较多,Ⅲ型较少。 三、含强心苷的中药实例 大纲要求: (1)香加皮和罗布麻叶中强心苷类成分的化学结构类型及毒性表现 (2)上述中药在《中国药典》中的质量控制成分 强心苷代表药物总结
香加皮中强心苷的毒性表现 杠柳毒苷是香加皮毒性的主要来源。中毒后血压先升而后下降,心收缩力增强,继而减弱,心率不齐,乃至心肌纤颤而死亡。 香加皮强心苷在临床应用中应注意的问题: 香加皮的临床不良反应主要是恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状,以及心率减慢、早搏、房室传导阻滞等心律失常表现。 罗布麻中强心苷的毒性表现 罗布麻叶一般来说毒性较低,但剂量不宜过大,否则亦会引起心脏等方面的毒性反应。 第十节 主要动物药化学成分 一、含胆汁酸类成分的常用动物药 大纲要求: (1)胆汁酸类成分的化学结构特点 (2)牛黄和熊胆中主要化学成分的结构类型 (一)结构特点
A/B环为顺式稠合时为正系——胆酸 A/B环为反式稠合则为别系——别胆酸 胆汁酸其它要点: 胆烷酸(24个C原子)、粪甾烷酸(27或28个C原子); 去氧胆酸(松弛平滑肌)、鹅去氧胆酸(溶解胆结石); α-猪去氧胆酸(降低血液胆固醇); 熊去氧胆酸(解痉、溶解胆结石)。 (二)胆汁酸显色反应
(三)含胆汁酸类成分的常用中药
二、含强心苷元成分的常用动物药 蟾酥 化学成分: 蟾蜍甾二烯类(乙型)、强心甾烯蟾毒类(甲型);吲哚碱类、甾醇类以及肾上腺素、多糖、蛋白质、氨基酸和有机酸等,前两类成分具有强心作用。 《中国药典》以华蟾酥毒基和脂蟾毒配基为指标成分进行含量测定,要求两者总量不得少于6.0%。 生理活性: 脂蟾毒配基兼有兴奋呼吸、强心和升高动脉血压等多种药理作用,已用于临床,商品名为蟾立苏。 三、含其他成分的常用动物药
第十一节 中药化学成分的其他成分 大纲要求: (1)桂皮酸类衍生物的化学结构特点 (2)金银花、当归和丹参中有机酚酸的化学结构及生物活性 (3)马兜铃酸的化学结构特点 (4)马兜铃的主要化学成分与毒性 一、有机酸 1.定义 有机酸是一类含羧基的化合物(不包括氨基酸),广泛分布在植物界中,存在于植物的花、叶、茎、果、根等部位,多数与钾、钠、钙等金属离子或生物碱结合成盐的形式存在,也有结合成酯存在的。 分类:可分为芳香族、脂肪族和萜类有机酸三大类
桂皮酸类衍生物的结构特点: (1)基本结构为苯丙酸,取代基多为羟基、甲氧基等。 (2)有些桂皮酸衍生物以酯的形式存在于植物中,如咖啡酸与奎宁酸结合成的酯,3-咖啡酰奎宁酸(又称绿原酸)和3,4-二咖啡酰奎宁酸是茵陈利胆有效成分及金银花抗菌有效成分。 对羟基桂皮酸 R=R'=H R'=OH 咖啡酸 R=R'=OH R'=H 阿魏酸 R=OCH3 R'=OH R'=H 异阿魏酸 R=OH R'=OCH3 R'=H 芥子酸 R=R'=OCH3 R'=0H 2.含有机酸的常用中药
马兜铃 化学成分: 各种马兜铃酸均具有基本相同的结构。它们的种类则取决于结构上的三个取代基——可以是氢原子(即无取代)、羟基或甲氧基。其中最重要及最常见的一种是马兜铃酸I(马兜铃酸A)。 马兜铃酸I(马兜铃酸A) R1 R2 R3 H H OCH3 马兜铃酸有较强的肾毒性,易导致肾功能衰竭。 含有马兜铃酸的中药有马兜铃、关木通、广防己、细辛、天仙藤、青木香、寻骨风等。在实际应用中应给予足够的重视。 目前,国家食品药品监督管理局已经下文取消了关木通、广防己、青木香3味含马兜铃酸的中药药用标准。 二、鞣质 (一)定义与结构分类 鞣质又称鞣酸或单宁,是植物界中由没食子酸(或其聚合物)的葡萄糖(及其他多元醇)酯、黄烷酵及其衍生物的聚合物以及两者混合共同组成的植物多元酚。 (二)鞣质的性质 1.性状:多为无定形粉末,具有吸湿性。 2.溶解性:有较强的极性,可溶于水、甲(乙)醇、丙酮等亲水性溶剂,难溶于乙醚、三氯甲烷等亲脂性溶剂。 3.还原性:多元酚类化合物,具有较强的还原性,能还原多伦试剂和斐林试剂。 4.与蛋白质作用:可与蛋白质结合生成不溶于水的复合物沉淀(可使用明胶进行鉴别、提取和除去鞣质)。 5.与三氯化铁作用:可与三氯化铁作用呈蓝黑色或绿黑色(蓝黑墨水的制造就是利用鞣质的这一性质)。 6.与重金属作用:鞣质的水溶液能与乙酸铅、乙酸铜、氯化亚锡等重金属盐产生沉淀。 7.与生物碱作用:可与生物碱结合生成难溶于水的沉淀(常作为生物碱的沉淀反应试剂)。 8.与铁氰化钾的氨溶液作用:鞣质的水溶液与铁氰化钾氨溶液反应呈深红色,并很快变成棕色。 (三)除去鞣质的方法 1.冷热处理:高温可破坏鞣质胶体的稳定性,低温可使之沉淀。 2.石灰法:利用鞣质与钙离子结合生成水不溶性沉淀,故可在中药的水提液中加入氢氧化钙,使鞣质沉淀析出。 3.铅盐法:在中药的水提取液中加入饱和的乙酸铅或碱式乙酸铅溶液,可使鞣质沉淀而被除去。 4.明胶法:在中药的水提取液中,加入适量4%明胶溶液,使鞣质沉淀完全,滤除沉淀。 5.聚酰胺吸附法:将中药的水提液通过聚酰胺柱,鞣质与聚酰胺以氢键结合而牢牢吸附在聚酰胺柱上。 6.溶剂法:利用鞣质与碱成盐后难溶于醇的性质,在乙醇溶液中用40%氢氧化钠调至pH9~10,可使鞣质沉淀,再过滤除去。 (四)含可水解鞣质的中药 五倍子 五倍子中主要鞣质及其化学结构: 五倍子中的主要有效成分为鞣质,我国药典上收载的五倍子鞣质,称为鞣酸,又叫单宁酸。因五倍子盛产于我国,国际上又将五倍子鞣质称为中国鞣质。 三、蛋白质 蛋白质是一种由氨基酸通过肽键聚合而成的高分子化合物。 1.溶解性:多数可溶于水,不溶于有机溶剂。 2.发泡性:振摇蛋白质水溶液能产生类似肥皂的泡沫。 3.变性:加热煮沸则变性凝结而自水中析出。 4.两性:蛋白质分子两端有氨基和羧基,具有酸碱两性。 四、多糖 由10个以上的单糖通过糖苷键聚合而成的化合物称为多糖,通常是由D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-半乳糖醛酸和D-葡萄糖醛酸等聚合而成的高分子化合物(几十至近千个单糖形成的高聚物)。 水溶性多糖: ①如淀粉、菊糖、黏液质、果胶等。(多为动、植物体内贮存营养的物质) ②如人参多糖、黄芪多糖、刺五加多糖、昆布多糖等。(植物体内的初生代谢产物,常具有多方面的生物活性) 水不溶性多糖: 直链糖分子,如纤维素,甲壳素等。 五、蜕皮激素 蜕皮激素是一类具有强蜕皮活性的物质,具有促进细胞生长的作用,能够刺激真皮细胞分裂,产生新的表皮而使昆虫蜕皮,它对人体有促进蛋白质合成的作用。 蜕皮激素的主要结构特点: 甾核上带有7位双键和6-酮基,此外还有多个羟基,因而在水中溶解度较大。 生物活性: 蜕皮激素对人不仅有促进蛋白质合成的作用,还有可排除体内的胆甾醇、降血脂以及抑制血糖上升等生物活性。 含蜕皮激素类化合物的常用中药 牛膝 牛膝中蜕皮激素及其结构特点:牛膝含有甾体化合物,包括蜕皮激素和植物甾醇等,蜕皮激素主要为羟基促蜕皮甾酮和牛膝甾酮。《中国药典》以β蜕皮甾酮为指标成分进行含量测定,要求其含量不得少于0.03%。 牛膝的生物活性: 现代临床及药理学研究表明,牛膝具有抗凝血、延缓衰老、调脂、增强免疫、抗肿瘤等作用,同时对生殖系统有影响,怀牛膝水煎液灌胃,可降低小白鼠胚泡着床率,并使子宫内肥大细胞数量显著增多。 关注2018年执业药师考试时间:
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