丘脑底核深部脑刺激治疗帕金森病

丘脑底核高频深部脑刺激是治疗进展性帕金森病的首选外科治疗方法，自从这种治疗方法应用于临床实践20年来，很多研究已经报道它的优点、缺点和不足之处，尽管缺乏循证医学证据，但丘脑底核高频电刺激（STN-HSF）已经证明是一种安全的手术方法并且能够提高多巴胺能药物敏感性症状、减少药物剂量和运动失调。然而，这种方法也会产生一些相关的副作用，如:主要的神经认知、刺激向周围结构传播导致的副作用和对电极精确定位的依赖。生活质量的实质提高、减少病人生活突发整体改变，这些往往需要重新适应社会，STN-HSF是目前治疗帕金森病治疗中无可置疑的最好的治疗方法，但他的长期疗效必须综合评估。通过基础研究和方法革新，进一步的提高应该使其应用于疾病的早期阶段和增加发展中国家病人的应用。上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科潘宜新

概述

1987年，发现高频深部脑刺激（DBS）能够以一种可逆、可调节的方法模拟，已经在运动障碍病功能神经外科中广泛应用的，功能靶点毁损作用，因此，能够让临床医生去定位基础神经科学所暗示的区域，如：丘脑底核（STN）。1993年，第一个进展性帕金森病患者接受STN-HSF，他的震颤、僵直和运动迟缓明显改善并且可以使左旋多巴服用剂量平均减少60%，相反，药物服用剂量的减少减轻了左旋多巴诱导的运动症状波动和失调。从那以后，全世界几千病人已经接受STN-HSF植入并且有明显症状改善，使它成为治疗PD的标准手术方法。很多这种手术方法的临床经验报道已经发表，并以文件证明这种手术方法怎样迅速成为成熟的治疗方法。

在这篇文献中，我们简要的描述了使用的手术技术并且提供一个PD患者的整体预后因素和临床改善概况。我们也讨论了STN-HFS相关的限制性和缺陷，还探究了它的临床效果和进一步提高的空间，此外还有今后进展的方向和潜在的继任者。

手术操作

手术操作本身在神经外科团队之间千差万别，这主要依赖其手术设备和平常做法。术前影像的目的是确定刺激靶点的最佳定位，立体定向下脑室造影虽然由于对其并发症的考虑或认为MRI定位已经足够被很多团队弃用，但仍有一些团队在应用。MRI图像失真问题尚未满意解决是脑室造影仍被应用的主要原因。从右侧脑室额角注射对比剂后得到的X线影像提供内部标志，这些内部标志被第三脑室的特征所代表，各种影像地图集和靶点坐标都能够与此相关。

立体定向下MRI提供了STN靶点的直接可视靶点，在T2加权序列图像上表现为被白质包绕的低信号（未定带在上面，Forel束区在下面），这些白质将STN与黑质网状部分分开。立体定向靶点坐标可以通过应用导入导航软件的图像工具建立，计划程序允许外科医生去检查STN靶点和MRI扫描图像的匹配并且可以选择一个切入点，这个入点可以让他们避免术中损坏皮层和脑沟的血管、侧脑室、尾状核等。

电生理学研究是通过先后或同时使用微电极和多轨道做的，如果第一次轨道已经得到满意的结果，一些团队不喜欢再做多轨道研究，而有的甚至研究直接应用慢性四触点电极规划轨道。标准的发放模式，特别是在高频伴爆破模式中的非对称波峰，和被动运动中的本体反应是STN的特有特征，相反，在黑质网状部分神经元活动由大波幅的对称性波峰和规律活动组成，并且这些活动一般对外界刺激无反应。

植入一般在局麻下完成，然而，一些团队喜欢应用全麻以减少病人的紧张和疼痛，但是这样做他们失去了术中观察患者对DBS临床反应的优势。我们认为，在手术室由一位技术熟练的神经科学家评估DBS的临床反应是决定电极摆放位置至关重要的，并且这也是决定手术成败的关键。 除了步态，所有的症状都可以测试，但是腕部的僵直症状似乎是最方便的，因为它不需要患者的参与并且能够在手术室通过半身定量量表进行评分。语言和运动不能有时也很难持续测试，因为患者长时间测试而变得比较疲劳，但如果在测试早期进行患者可能足够配合这些功能测试。副作用的产生是由于电极在STN外或接近其边缘而致电荷扩散到其周围结构。

当最佳轨道（表述为最佳效果、最小副作用、症状改善和副作用阈值间最大安全范围）已经被确定时，相应的微电极被移走，取而代之的是一个慢性电极（DBS3389，触点长度1.5mm、间隔0.5mm、直径1.27mm），术后或几天后，脉冲发生器将在全麻下植入锁骨下区的皮下。如果地方法规、MRI生产厂家警告或MRI神经影像学家们不愿意允许一个植入刺激器者做MRI,这种延迟可以进行MRI检查。

术后程控是手术的直接延续并且同确保治疗成功的精确电极定位一样重要。神经学家从植入脉冲发生器后的那周或几周后开始程控，仅有四种设置最初使用，包括电极数量（1到4）的各种组合和触点与刺激器极性的组合。频率设定在130Hz，脉宽设定在60μs。通常，刺激器设定为正极，DBS触点设定为负极。电极上的四个触点（编号从末端为0至近端为3）随后被研究。当测试刺激效应时，电压是从0逐渐增加的，最初改变的是手腕的僵直症状，因为它是一个特别敏感的刚性标志并且很容易被操作。同样，神经学家检查副作用的诱导阈值，如：感觉异常（由于播散到内侧丘系）、运动失调、眼偏斜（通常是刺激同侧的单眼，与动眼神经纤维被波及相关）或肌肉收缩（在面部或上肢）。最佳设置（副作用的最高阈值和症状改善的最低阈值）通常是2.0-3.5V、130Hz、60μs，刺激器的金属部分设定为正极，深部四触点电极的触点选择为负极。相反，如果电极已经植入最佳位置以下，神经学家可以测试不同的组合，包括双极设置，这种设置可以通过最小化对周围结构的影响来减少副作用，这样可以达到一个可接受而不需重新植入电极的折衷效果

当触点和极性最佳设置已被选定，电压可以在以后几天逐渐增加以避免诱导出运动失调，这种症状非常像左旋多巴诱导的运动失调，这些都易于随着他们诱导阈值的提高而逐渐被控制，同时，已经术前减少的药物剂量可以继续减少，并且设定一个足够避免运动失调的最低点和防止情感淡漠和发音过低的最高点的折衷水平。

作用机理

虽然高频DBS已经推出21年，但其作用机理仍不清楚。这种机理被认为是非靶点依赖性的，因为，迄今为止，DBS模拟的是所应用靶点的毁损效应，但其作用依赖的是刺激而不是毁损所产生的。一些亚机理在产生功能抑制中可能被引入：（1）通过刺激靶结构阻塞神经信息传递和去同步化异常震荡；（2）减弱或增强神经放电抑制，这些已被刺激期间放电频率减少的直接观察所支持；（3）混合兴奋和减少高频放电的双重作用；和（4）某些神经递质和激素的生产或释放的抑制。

假定的作用机理暗示神经保护作用可能是STN-HFS的重大作用。在PD患者和动物模型身上，STN谷氨酸能神经元活动已经深刻的改变，这些已通过一个伴有放电频率的整体提高的节律性放电模式联想所证明。增加STN谷氨酸（一种兴奋性氨基酸）对黑质网状部分多巴胺能神经元的输出可能参与它们的衰变，通过减少谷氨酸输出的STN-HSF能够减慢影响黑质多巴胺系统的神经变性过程。评估这种假设，在试验动物身上的一些研究已经通过毁损STN-HSF老鼠或非人灵长类动物做了，他们的研究结果支持神经保护假设，然而，一个应用PET扫描的人类患者研究不能证实这些试验数据，虽然这些已经通过STN-HSF获得较好疗效患者的疾病可能进展太快。

病人选择

适应症

那些被认为可获益于STN-HSF的病人是被临床诊断为原发性PD，并且疾病的主要症状是运动迟缓、僵直和震颤的病人才可能获得明显的症状改善。那些经过最佳抗帕金森药物调整或左旋多巴应用超量（300mg/d）而有较好症状改善的患者在电极植入STN最佳位置后更可能获得相似于药物的改善。高于统一帕金森评定量表（UPDRS）运动Ⅲ度基线评分和高于左旋多巴反应基线是预测术后运动评分巨大改变的独立性因子。

禁忌症

为了那些可能不能获益于手术的患者避免风险，禁忌症是需要重要考虑的。痴呆和认知缺损都不能通过STN-HSF改善，甚至可能通过手术操作的创伤而加重症状；此外，这些症状可能包括一种非典型帕金森综合症的指示或起始于其他系统（如:胆碱能）变性；在这一阶段，病人可能通过STN-HSF获益于运动症状的减少，但仅仅是短期内，因为他们的生活质量将会伴随着认知失调的进展而被极大的损害；所有一般手术的禁忌症也都适用于DBS，特别是与脑穿刺相关的风险（如：出血）；额外的禁忌症是相关的人工发电装置，这些装置可能干扰传感设备，如：心脏起搏器和除颤器。

预后因素

一般来说，拙劣的预后因素是很难确立的。像所用的手术治疗一样，年龄与整体效果成负相关并且不同病人间差别很大，年龄和对美多巴的反应是预测运动症状改善的主要指标，虽然STN-HSF能够减少所有病人的运动并发症，但术后病人生活质量的提高仅发生在年龄低于65岁的病人。

神经专家术前必须仔细评估步态障碍，作为运动不能形式的一部分，步态冻结通常对左旋多巴反应良好，当步态持续冻结并不能通过药物改善时，这也通常不会通过STN刺激获得改善，然而，步态可能通过低频刺激一个新靶点——脚桥核获得改善。

语言可以通过STN-HSF得到改善，但明显不如其他运动症状改善明显。STN-HSF对于发音无力的改善不如药物作用，当术后药物剂量明显减少时，术前发音无力可能更加进展至重度发音无力，这时，低剂量的美多巴必须重新应用来阻止这种情况的发生。

应用STN-HSF治疗非典型帕金森综合症（多系统萎缩、进展性核上性麻痹）尚未被临床试验接受，但整体经验似乎效果不好。在最初阶段，运动症状的改善可能在有限的时期内对病人有明显帮助，但这并不能改善其他症状（认知衰退和痴呆、动眼神经失调、自主功能紊乱等），因此，这些获益将会随着认知衰退而抹杀。

一般来说，假如毁损手术没有破坏靶点，先前的毁损手术（丘脑切开术、苍白球切开术）不是DBS的禁忌症，特别是STN的DBS。先前不成功的DBS没有改变靶点，因此，如果病人符合所有入选标准并且预示好的治疗效果，重新植入是完全可能而且通常会成功。假如电极距离正确靶点至少2mm并且术中影像（应用X线透视）已经完成，那么无效电极甚至可能已经离开合适的位置。

临床结果

自从1993年第一次应用STN-HSF，全球几千患者已经接受了植入。虽然大宗前瞻性多中心临床试验罕见，但很多文献已经报道了临床结果和提供STN-HSF临床结果的累积证据。

症状改善

用于分析PD症状严重程度的主要量表是统一帕金森评定量表（UPDRS）,它是基于评定双侧身体各种症状而设定。UPDRS包括四部分：第一部分评估精神状态和认知（包括行为和情绪）改变；第二部分评估日常生活活动的改变；第三部分评估运动症状；第四部分评估治疗并发症、症状波动和运动失调、感觉症状。这个量表已经通过循证医学验证并且成为喜欢应用其他少见的特殊和整体量表或那些用于确定生活质量为特殊目的量表（帕金森病39项问卷）的参照标准。

表1提供了评估STN-HSF改善症状的研究信息。虽然这很难从每一个报道中获得相同的信息，但这些改善是相同数量集的整体状况，这些都支持操作的稳健性，尽管各团队的的专业经验和应用方法存在差异。

在一个包括921个患者的37个同期同组的meta分析中，136个患者接受多中心有偿控制性研究和一个为期5年的回顾性分析，术后在刺激开期和药物关期状态相对于术前无药状态下绝对的UPDRSⅡ（日常生活活动量表）和UPDRSⅢ（运动症状量表）评分减少分别为50%、52%。应用帕金森问卷-39量表和UPDRS III评分，配对比较显示神经刺激相比于单独药物治疗明显大幅改善症状，平均UPDRSⅢ评分在关期药物状态提高41%，开期药物状态23%。相对于基准值，STN-HSF改善率在UPDRSⅢ评分中随着时间的推移相当稳定，从术后1年的66%的改善率减少到术后5年的54%，另外随访2-4年的研究报道是43%-57%。

对于僵直和震颤，改善率是70%-75%；对于运动不能是50%。STN-HSF对于药物关期的肌张力障碍有直接作用，这种症状在术前有71%的病人存在，而术后1年和5年分别是19%和33%。姿势稳定性和步态也改善，但语言的改善仅在术后第一年并且在随后的5年逐渐返回到原状态。虽然随着时间进展明显恶化，但UPDRSⅡ评分也能改善，术后左旋多巴药物剂量平均减少50%-56%，左旋多巴诱导的运动失调和残疾及这些症状的持续时间分别减少69%、58%和71%，这些主要影响生活质量。这些减少主要是由于长期刺激诱导的神经重塑和获益于STN-HSF而致左旋多巴撤药的降敏作用，这修复了一个更正常的纹状体多巴胺受体药物代谢动力学反应并且因此导致与左旋多巴剂量波动相关的运动失调的减少。与关期药物状态期间看到的改善相比，开期药物状态期间运动症状仅中度或没有改善。此外，UPDRSⅢ评分忽略了症状改善的时间因次，为何术前服药后出现症状波动性改善而术后存在运动症状药物相关减少的病人症状却稳定减少大约47%-71%。

STN-HSF对于语言的改善不如其他帕金森症状明显。发音无力可能提高，但构音障碍可能由于电荷播散至皮质延髓束而恶化。作为结果，病人的满意度，特别是关于发音无力和与家人交流障碍，术后可能逐渐下滑。睡眠构建和质量的改善已经有报道，总体睡眠时间明显减少（高达47%），从而间接导致夜间运动不能和清晨肌张力障碍的改善。STN刺激也能够通过减少逼尿肌过度兴奋有效改善膀胱控制能力。

STN-HSF后，疾病症状进展非常像药物治疗PD的自然进展，但没有运动并发症，因此，这些改变被认为是疾病的自然进展而不是刺激的副作用。一个纵向PET研究显示，在接受有效双侧STN-HSF的进展性PD病人多巴胺功能持续下降，并且进展程度在先前非刺激病人研究的范围之内。

生活质量改善

治疗后，病人期待生活质量的提高。一个大规模多中心随机对照156个病人的研究对比6个月内双侧STN-HSF联合药物治疗和单纯最佳药物治疗。神经刺激导致流动性、日常生活活动、情感健康、耻辱和身体不适度等PDQ-39的亚量表评分改善24-38%；在36项短期量表身体状况评分中改善22%, 而仅用药物治疗组没有任何改变。在PDQ-39量表评分中，总体指标评分增加24%，而关期药物状态的病人运动障碍评分改善54%，整体不良事件在仅用药物组明显较高。这也证实了先前STN-HSF后生活质量的非控制研究结果，这些研究一直报道流动性、日常生活活动、耻辱、情感健康和身体适应度等亚量表评分比社会支持、认知和交流等有更大的改善，医疗护理者的生活质量也改善了。

药物和刺激设置

术后，大多病人服用多巴胺激动剂而不是左旋多巴以运动障碍的风险，然而，这种策略还没有被控制性研究所验证。STN-HSF后5年后随访显示，1/3的病人仍服用左旋多巴治疗，每日左旋多巴当量（各种药物通过他们对多巴胺受体的当量绑定系数计算药物总量）减少67%，同术后1年相似；低于1%的病人这时未服用多巴胺能药物。大量和早期服用药物剂量的减少可能导致一些并发症，如：构音障碍、情感淡漠和认知问题。

具有相似的多数研究表明，单极刺激（电压2.9±0.6V、频率139±18Hz、脉宽63±7.7μs）已经应用与大多数病人。这没有常态习惯并且疗效稳定，5年随访显示自术后1年没有增加刺激设置的需要。STN-HSF绝大多数是双侧性，因为手术候选者大多是双侧运动症状并且单侧刺激的作用主要是控制对侧躯体症状和不能最大程度的改善行走，除非一些病人仅有非对称性运动症状。单侧STN-HSF后，多巴胺能药物的术后管理可能比较困难，然而，设备本身的管理是比较简单的，并且电池最长可以用7年。

手术并发症和副作用

表2总结了已经证实的和手术相关的并发症。综述的产生还不如一般的概述，与有关改善率的数据相反，结果在不同中心间变化较大，这可能是由于他们的专业经验和方法不同。然而，并发症的定义在不同报道中是不同的也不是唯一的（一个病人可能有多个并发症，它们中每一个可能在不同的分类中不止计算一次），还没有研究报道没有并发症病人的数量，因此，我们能够提供的仅仅是一个常见副作用的概观，这些事件已经引起关切并且能够采取预防措施来减少可能发生并发症患者的风险。

电极和硬件植入相关的并发症

不同团队的数据报道变化很大。在一个526个序惯病人（325个病人接受STN-HSF、138个接受丘脑DBS、63个行苍白球内侧核DBS）的研究中，总的出血的发生率为8.4%（范围0.2-12.5%），出血绝大多数发生在切入点和皮层下，很少在靶点并且多发生在高血压病人。这些出血的病人的3.4%为非症状性血肿，症状短暂的占4.4%，而永久性症状的病人仅占0.6%。MRI在术前规划以避免损伤大脑表面血管和穿刺脑沟、脑室和尾状核是非常重要的；MRI也能用于术后阶段发现无症状性出血。严重的不良事件导致的持久神经学后遗效应主要是颅内血肿造成，这种事件的发生率大约2-4%。

其他短暂或良性并发症非常常见并且不会导致永久的后遗效应。大约10%的病人（范围1-36%）被报道有短暂的术后意识模糊（从颞性空间定位障碍到精神障碍），这些可能与颅内挫伤或小出血有关，虽然没有诸如脑部手术和多巴胺能药物撤药时间长等特殊因素可能被牵涉。包括吸入性肺炎、肺和泌尿系感染、血栓性静脉炎和肺栓塞等一般而言的并发症也可能发生在严重的PD病人。手术持续时间和电极通行的数量与临床结果和并发症的相关性不大，但是微电极记录的影响仍在争论。总体而言，如果适应症是正确的，那么PD病人STN-HSF治疗的拙劣结果一般是与不正确的植入或硬件失败相关的。

硬件相关并发症

一些研究报道了一个与硬件相关并发症的高发生率（从2.7%到50%）。DBS手术的感染率报道差异很大，从低于1%到超过15%(表2)。感染绝大多数是表面性的，报道的发生率大约1.1%-15.2%，我们未公布的数据大约是4.4%（其中1.1%严重，1.3%显著，1.9%轻微或良好，它们一般发生在术后3个月并且大多数通常发生在脉冲发生器植入部位。诸如皮肤糜烂、电极断裂、延伸导线破坏、电池过早耗竭或脉冲发生器功能失常等其他与硬件相关的并发症很常见。在一个4年随访的多中心研究中，49个病人中有6.1%因为这些并发症而中断治疗。这些副作用一般能够被解决而不留后遗症，但对于感染的病例，刺激器和相关的硬件几乎总是被移走。

不适感可能发生在电极延伸周围，这些部分能够牵拉同侧颈部或锁骨下刺激器周围区域。疤痕可能很不雅观，较厚的电极连接部位导致的头顶区肿胀可能在头皮比较瘦的病人身上清晰可见，扁平的连接见能够最小化这些副作用。

刺激相关的并发症

虽然由于刺激导致的副作用很常见，但其导致的永久性神经损伤相对罕见（低于3%）。在一个对比两组78个刺激和药物治疗病人的研究中，虽然严重的副作用在接受神经刺激治疗组比单纯药物治疗组明显常见，但副作用的发生率在两组间没有明显差别。大多数副作用与进展性PD的药物问题相关。

刺激诱导的副作用用一般是可逆的，并且能够通过调节参数设置产生一个副作用出现和次优疗效间的可接受的折衷点而减轻。如果电极植入靶点的次优点，那么刺激产生的副作用常会出现，它们根据刺激的纤维或神经结构而变化，并包括4-17%的病人出现构音障碍和发音无力。其他副作用包括吞咽困难、运动收缩、感觉异常、眼睛偏斜、注视偏斜、视觉光芒、恶心、眩晕、出汗、脸红、失平衡、眼睑开幕失用、运动失调、伴有运动不能恶化的左旋多巴疗效失连续。然而，一些副作用可能随着增加足够控制帕金森症状的电压而出现。刺激诱导的运动失调可能是电极精确植入的一个标志，并且可以通过降低电压、药物剂量或两者同时降低而可逆。多数病人行STN或GPi刺激后体重增加（平均3kg，最大5kg）。

高级功能改变

大多数有关认知和行为恶化的研究报道局限于小样本并且不被包括在PD控制组。术后出现行为失常的病人一般术前已经有这些症状并且报道的异常行为明确没有靶点特异性。术后直接出现意识模糊和行为副作用的高度流行已经被报道，但长期认知和精神影响相对罕见。

术后抑郁病人通常术前就有，在要求手术的病人中，抑郁是一个常见症状并且有自杀想法的病人需要密切的精神治疗回访。虽然术前抑郁在STN-HSF术后第一年短暂改善，但不会长期改变， 并且除了重复手术的历史，术前抑郁也是术后自杀的一个因素，虽然这也存在选择偏见。大多数被观察到的神经精神症状被认为是短暂的、可治疗的和能潜在阻止的，并且高达25%的病例已经报道。在术后阶段，短暂的轻躁狂、严重的心境恶劣、冲动激越行为、欣快或躁狂可能出现，通常是由于药物和STN手术双重作用的影响产生。长期随访发现有17%病人存在短暂抑郁发作。

情感淡漠是PD症状的一部分，也是接受STN-HSF治疗的PD病人的一个常见症状。与术后多巴胺能药物撤药相关的严重情感淡漠可能发生，特别是在对左旋多巴成瘾的患者，并且对重新服用多巴胺能药物反应良好。短暂性抑郁已经报道42例患者中出现5%，这些患者对多巴胺能药物、抗抑郁剂或两者都反应良好，而42例病人中有12%的情感淡漠对多巴胺能治疗没反应。

STN术后有关自杀的报道虽然罕见（921位病人中有0.7%有自杀企图但仅0.1%成功），但已经引起关注。抑郁和自杀是多因素的，这归因于社会问题、治疗的变化和未提到的相关因素。抑郁和自杀也已经在帮助病人取得明显改善的各种类型的手术后发现，也发生在囚犯释放后。STN-HSF后这些情绪变化可能归因于周围脑结构的变化，但它们可能代表在STN边缘活动的突然变化所诱导的行为模式

最盛行的观察到的神经精神变化是语言流畅性下降，在挑选的年轻和非痴呆病人，没有短期整体认知功能恶化的报道。神经精神测验分数的微小变化显示对认知功能仅有有限的影响。在一组42个病人的5年随访研究中，Beck抑郁列表未见明显变化，但Mattis痴呆评定量表平均分数逐渐恶化，这标示在三个病人中痴呆在进展，但这些变化不明显。这些一般没有个性结构的主要变化。随着时间推移，平均前额叶功能下降轻微。STB-HSF后，病人失去了从容处理冲突决定的能力并且易于做出冲动的决定。伴有认知功能下降的高龄病人或术前认知下降的病人有加重他们认知下降的风险。从长期来看，非手术PD病人执行功能紊乱症状的进展能够导致痴呆。

虽然在这提到一些和STN-HSF相关的风险，但他们考虑与临床运动功能的有效改善相比并不是最严重的，这意味着对于很多严重丧失能力的病人来说STN-HSF获益大于风险。候选者的仔细挑选应该进一步降低并发症的发生率，然而，我们不能确定文献中完全没有并发症的病人数量。在一些报道中，STN比其他靶点（如GPi或腹中间核）的手术出现并发症和副作用更常见。我们不能断定这是STN和GPi特性直接相关的特殊功能，或其他因素，因为仅有一个随机对照试验比较对照各种靶点。

STN-HSF的替代物

其它靶点

STN-HSF主要改善左旋多巴敏感性症状，中线症状、自主神经机能障碍和对左旋多巴无反应的步态紊乱（冻结）仅轻微改善。因此，随机对照试验是当前用于比较GPi和STN手术结果、评估旧靶点（丘脑中线束旁复合体中心）、评估新靶点（radiation prelemniscalis、未定带尾部和脚桥核）的主要方法。

实验发现暗示如果低频（20-25Hz）而不是高频刺激在PD变性的多巴胺能脚桥核能够改善步态相关的运动功能，并且脚桥核DBS的人类临床试验也因此被设计。最初的结果支持基础科学假设：在开期和关期药物状态的步态紊乱和姿势不稳的改善已经被报道。因此，脚桥核低频刺激通过改善步态增加了STN-HSF的优点，但他本身却不能像STN-HSF一样改善PD的典型运动症状。刺激的精确解剖结构仍有争论，靶点确定可能获益于新的影响操作。尽管这些结果意义不大，但更大、更广泛的研究是需要的并且已经启动。

在后左旋多巴时代总是被完全废弃的毁损方法已经重新被计划去解决花费问题和进行参数调整的神经学家的负担问题，尽管DBS更有优势。然而，预期毁损手术严重并发症的高比率应该提醒我们应该寻求其他的方法来解决DBS的缺点。

皮层刺激

评估慢性皮层刺激1-甲基-4-苯-四氢吡啶诱导的帕金森症猴模型的运动皮层的试验已经证明可以改善PD症状，人类临床试验正在做，已经有结果报道。然而，至今最初的结果报道让人失望并且依赖于适应症（帕金森病震颤、肌张力障碍或发作后痉挛）。

基因治疗

基于STN机能亢进能够增加谷氨酸能兴奋性毒素向黑质多巴胺细胞传递的假设，一种包含谷氨酸脱羧酶亚基的腺伴随病毒载体已经被用于转化老鼠的谷氨酸能STN为一种胺基丁酸能结构。这随后应用于PD病人的临床试验，最初的数据已经显示了一个临床改善和PET代谢增高的证据。关于递送至帕金森病人纹状体的腺伴随病毒的神经元都灵2血清型，鼓舞人心的数据已经被报道。

生长因子输入

在老鼠和猴的试验研究已经显示神经胶质衍生神经因子在PD的治疗作用。将这种因子慢性输入到PD病人的纹状体已经完成并且报道有非常明显的改善。然而，这些发现还没有被对照研究所证实。

神经组织移植

在过去的几十年，移植术已经成为世界上很多高端实验室进行大量基础研究的焦点，除此之外还有一些PD病人的对照试验。已经报道的结果令人鼓舞，但总是不完整的。诸如纹状体多巴胺能神经移植证据、移植神经元好的成活率、多巴胺生产的有效性和酪氨酸羟化酶（多巴胺产生的限速酶）免疫反应性的增加等结果显示了临床改善。各种不同类型的细胞（肾上腺、中脑胎儿移植瓣和最近的上皮视网膜细胞）已经被应用。干细胞也正在研究中，其可能更好的耐受免疫，但能提高自己的（肿瘤学的）免疫能力。尽管这种方法非常好，但它仍处于试验阶段并且目前不会应用于病人。

灌注疗法

左旋多巴诱导的运动失调是药物治疗的主要缺点，它们被考虑为由于纹状体多巴胺能受体最佳反应的缺失导致，并由左旋多巴剂量波动性所诱导。持续灌注多巴胺激动剂，例如：利舒脲或阿普吗啡，这些药物产生脑内一个更稳定和规律多巴胺浓度，明显减少运动失调，但再注射部位会引起皮肤结节。作为一种替代方法，通过十二指肠胃造漏应用十二指肠给药正在研究中，满意的结果已经报道，尽管这种方法具有侵入性和不适感。

新药

制药公司正加强做多巴胺能激动剂药物的设计工作，这种药物能够增强左旋多巴的疗效而没有较多运动失调并发症。如果这种药物能够设计，这将否认手术方法的应用，如：DBS，就像当美多巴引入后毁损手术发生的那样。

未答复的问题和未来研究

STN-HSF是进展性PD病人目前被广泛认为的手术选择方法，STN-HSF的优势是基于组合机构和包括SNT本身在内的可能卷入的一些邻近结构。为提高治疗的成功率，更多的选择是需要的，不仅要在新设计电极科可充电电池的地形学水平，而且也要在刺激的脉冲序列到脉冲波形水平。所有的硬件部分需要重新设计，小型化，制造的更有生物相容性和更紧凑，应该通过纳米技术设计隐藏导线和远距离脉冲发生器。虽然对于植入脉冲发生器的寿命（小于7年）来说治疗的总体费用在植入病人低于药物治疗的病人，花费主要归因于硬件，其需要在植入和更换。新的设计应该更低廉以使更多的PD病人接受治疗，也需要有利于那些医疗系统正在发展中的国家。

STN-HSF的作用机理和是否有神经保护作用的问题必须通过基础研究和临床试验一种用简洁的量化方式验证，包括其作用于疾病进展过程的临床和代谢评估、稳定性或甚至复原，以一种简洁的量化方式。虽然这些试验可能很难设计和施行，但这是发现这种理论是否仍有争议、概念是否正确和是否可以在临床表现中应有的唯一方法。

手术时机的选择是非常重要的，这有一个全面一致的意见，手术应该在疾病的早期阶段进行，一旦症状不能被足够的药物控制和当危险收益比率变得合理时。这需要通过多中心研究说明，STN-HSF比GPi刺激有更好的结果，但好像也有更多的并发症和副作用。因此，最佳靶点仍需要通过大样本和好的临床对照试验设计确定。相同的策略必须用于理解单侧STN-HSF效应，其能明显降低具有不对称症状病人的病态，有时能够导致身体对侧症状的变化。

关于并发症和副作用综述的文献很难综合，由于报道自然的可变性和缺乏指导方针。所有的并发症和副作用都应该报道，不考虑它们的严重程度。一个定性的评估标准应该设定，从良性（非症状性、仅MRI可见、非持续性或不需要再次手术）到显著（症状明显、持续、需要再次手术但没有永久性后遗症）再到严重（症状明显、需要再次手术、硬件调整和取出、特殊治疗和有永久性后遗症）。我们也相信没有任何并发症的病人数量也应该报道。然而，操作相关的长期副作用也应该根据那些接受手术病人的致残程度而被考虑接受。