谢沐风问陈海靓：溶出不一致但预BE试验却成功？

xiediwu 2018-07-14

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写意君近期推送了人福医药集团医药研究院制剂所所长陈海靓博士的课件“一致性|口服固体仿制药研发技术探讨”，其中列举了6个仿制制剂研发案例。本文发表后，谢沐风老师对其中第6个“溶出不一致但预BE试验却成功”的案例很感兴趣，与陈海靓博士在线上、线下进行了讨论交流。经授权，由写意君整理发布如下，供读者参考。

谢沐风

上海市药检所

谈如何建立没有过度区分的溶出度试验条件 —— 对“溶出不一致、但预BE试验却成功”案例的解读

陈博士的第6个案例：制剂人员竭尽全力、绞尽脑汁后也未能将仿制制剂多条溶出曲线做到与原研一致（从所附图谱来看，pH5.0和6.8介质一致、1.0和4.0介质不一致），只好尝试着开展了预BE试验，结果成功！以此来说明“溶出行为一致并非体内生物利用度一致的必要条件”。具体内容如下（引自陈海靓博士PPT）：

该案例一经推出，瞬间引起业界反响，在丁香园论坛上也引发网友热议，更有多位同仁来电来函告知。为探究竟，本人与陈博士取得联系，索要来溶出度具体测定法（桨板法、50转）和数据（篇幅有限、不再附上）后厘清如下：

一、f₂与f₁因子计算结果

4.0介质：f₂=56.1、f₁=8.97，溶出行为一致。

1.0介质：f₂=47.0、f₁=15.2，处于合格边缘，与预BE试验AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）也处于边缘、甚至超出规定范围相符。其实，针对原研制剂30min以后达到85%的情形，《日本指导原则》给出的f₂限度值是42（《美国指导原则》没有像日本那样分门别类，而是统一采用了50限度值；我国跟随美国），盖因日本学者认为：由于生物等效性(BE)试验一般均是采用年轻力壮的男性作为受试者，要求较低，故溶出一致性就没必要那么苛刻了，所以，仍可判为溶出行为一致。

二、原研制剂溶出行为的批间波动

更为核心的是，陈博士在丁香园发帖和来信时均提到一个重要线索：共购买两批原研样品，经检测发现在1.0介质中溶出行为差异较大（从提供的数据来看，60min时间点差值都在10%以上），仿制制剂批号A与其中一批溶出行为一致，与另一批不一致。在做预BE试验时，由于一致的那批原研样品用毕，故只好采用另一批了。

这一现象启示我们：秉承不怀疑原研制剂质量的出发点，陈博士所建立的溶出试验条件过度区分了。因为该试验条件区分开原研制剂批间溶出行为差异了，这就有些偏颇和片面了，因为患者在服用药品时是不会挑批号，只会关注生产厂家的。

本人多次撰文强调“知彼才能知己”。为使自我建立的溶出度试验条件准确客观，研究的“逻辑树”应是：

★ 第1步：至少购买3批原研制剂样品；

★ 第2步：测定其多条特征溶出曲线（每条曲线至少测定6个单位）；

★ 第3步：根据批内-批间溶出数据波动情况，确定一科学合理的溶出度试验法与比较原则；

★ 第4步：随后开始研制仿制制剂与最终的多条溶出曲线比较。

所以，当我们发现原研制剂批间溶出波动较大时，试验参数应做调整：

(1) 仍采用50转，确定原研制剂在每一f₂因子比较时间点的最大值~最小值（此时n应≥18），仿制制剂的所有测定数据落入范围内即可；

(2) 适当加大转速（以5转递增），使原研制剂批间溶出波动符合规定后再测定仿制制剂。

针对此案例，建议选用方法-2，如此f₂因子肯定大于50和f₁因子肯定小于15了，即两者的溶出行为仍然是一致的、其后的预BE试验成功也就顺理成章、水到渠成了。

再予深究，原来陈博士的误判是因“公司当初就没有购买至少3批原研制剂样品的顶层设计”所致，目的是为了省钱（认为“没必要、多此一举”的企业想必是少数）。本人深知：这绝非个案，乃是业内普遍行为（除了浙江华海、南通联亚等少数企业）。

接下来让我们看看近邻——印度，瞧瞧他们是如何剖析原研制剂的。本人十年前偶然接触到印度某知名药企申报到美国FDA的仿制药材料，被其中亮点差点儿“惊掉下巴”：

1. 购买数批原研制剂样品，有的品种甚至在原研药上市的第1年就开始“囤货”，每年买1批、在其专利期内购买至少10批，随后对这些样品进行加速和长期试验。待研发仿制药时，剖析所有批号的溶出曲线和杂质谱，以洞悉：

(1) 原研企业在处方工艺上的不断完善和原研制剂批间-批内溶出行为的波动，从而确定一科学合理的仿制制剂研发目标与质量控制尺度；

(2) 通过杂质谱的测定，了解哪些杂质是不增加的工艺杂质；哪些杂质是不断增加的、主成分降解所产生的杂质，并测得增加速率。

2. 逆向工程：通过某种分析手段测得原研制剂中各辅料大约含量，为仿制制剂研发的快速推进和溶出曲线一致性的拟合提供强有力技术支持，为BE试验的一次性成功提供科学保障。

最后，再次劝慰各家企业能将有限资金用到“刀刃”上，在这种“购买原研制剂批次”的问题上就不要再斤斤计较、不要再“小家子气”了！

【附加题】

当您用尽洪荒之力也无法将仿制制剂多条溶出曲线做到与原研制剂一致时，您会：

(1) 继续努力，攻坚克难，立志不断提升自我制剂水平，成为一名“优秀工匠”；

(2) 外聘“制剂高手”，要求对方采用本公司制剂大设备，制作出“至少连续3批、每批10万片生产规模的样品”，并确保“批批样品的片片”多条溶出曲线均能与原研制剂一致，随后BE实验一次性成功；

(3) 赌一把——上预BE试验（6-12例受试者），即便成本“30~50万元、3个月时间”也在所不辞。但向领导申请：本人甘愿作为受试者、以显示献身科学精神；

(4) 完全同(3)，但没勇气担当受试者。不过想到一个办法：试验前到本地“烧香拜佛最灵验的寺庙”烧一柱高香，自费购买。

(5) 其他办法，自己想，呵呵~~

请选择！

陈海靓

人福医药集团医药研究院制剂所所长

“溶出一致，BE90%一致”？——那就当我的案例是10%的例外吧！

1. 谢老师文章中提到，“1.0介质：f₂=47.0、f₁=15.2，处于合格边缘，与预BE试验的AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）也处于边缘、甚至超出规定范围相符。”请注意：在我的案例中，与原研制剂相比，自制制剂在1.0介质处于合格边缘是溶出偏慢（偏低），而AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）处于边缘都是偏高！另，我给谢老师提供的数据还包括pH2.0的介质，结果是溶出更慢（f₂=42.0），更加不拟合！

2. 谢老师关于“秉承不怀疑原研制剂质量”的出发点，我认同。我已经私下跟他解释过了，案例中所测的两批原研制剂是在不同时间，不同溶出仪和不同人员所测的，所以没有可比性（因第一批原研制剂已经用完，所以无法再同时测定两批原研制剂的情况）。谢老师建议至少购买3批原研制剂，剖析原研药的溶出曲线和杂质谱，这个观点我也认同。但是，回到我这个案例上：我们用同一批次的原研和自制样品在同一条件下做了溶出比较后，然后再用相同的样品去做 BE，其结果是：溶出pH1.0和 pH2.0介质中就是不拟合，但BE都等效，这时候就应该“秉承不怀疑原研制剂质量”，没必要去多测几批原研制剂的溶出。

3. 这半年来关于溶出和BE的讨论，争论了好久（感谢同写意提供讨论平台），也没争出个高低。但是，争论中引入区分介质的概念，似乎可以让谢老师永远立于不败之地，引用丁香园某网友的精辟发言：

研究人员	专家或领导
溶出一致，BE一致	看，听我的话，没错吧！
溶出不一致，BE不一致	谁叫你不听我的话，回去重新把溶出做一致了再上BE！
溶出一致，BE不一致	你的溶出介质没找对，根本没有区分力！
溶出不一致，BE一致	你找的什么溶出介质呀，太过于区分了！

4. 以小人之心推测一下谢老师纠结我这个案例的原因：是因为谢老师已在公众场合多次表达他的观点：溶出一致，BE一致的概率高达90%以上，延伸理解就是：“溶出一致，BE不一致”或者“溶出不一致，BE一致”的概率不到10%。因此，当谢老师得知我的案例是“溶出不一致了，BE却一致”后，想通过对溶出数据的分析以期望我的案例其实是“溶出一致的”。对此，我想跟谢老师说，您就别太必纠结我的案例了吧，就当我的case是您观点中不足10%的其中一个吧。

5. 关于谢老师提及“杂质军备竞赛”、印度制药对原研的剖析方法等，表示赞同。